脂質過酸化と白内障：ヒトおよび犬の目で年齢に関連した白内障を管理するための治療ツールとしてのN-アセチルカルノシン

白内障の形成は高齢者の深刻な問題を表しており、人口の約25％が65歳以上で、約50％が80歳以上で、この状態の結果として深刻な視力喪失を経験しています。白内障は生活の質を低下させるだけでなく、世界の医療予算に深刻な負担をかけます。米国では、メディケア患者による眼科医へのすべての訪問の43％が白内障に関連しています。手術はこの状態の標準的な治療を表しており、米国では毎年135万人の白内障作戦が行われ、35億米ドルの費用がかかります（1998年の費用の年）。残念ながら、外科的治療のコストと、患者の数が外科的能力を超えるという事実は、世界中の白内障によって盲目にされている多くの患者をもたらします。この状況は、発展途上国では特に深刻です。世界中の1700万人が白内障の形成のために盲目であり、問題は人口の老化と並行して成長します。いずれにせよ、白内障の外科的除去は最適な溶液を表していない場合があります。一般的に最も安全な操作の1つであると認識されていますが、この外科的処置に関連するかなりの合併症率があります。後部レンズカプセルの不透明化は、白内障除去の2年以内に患者の30〜50％で発生し、レーザー治療が必要であり、さらに0.8％の網膜剥離が必要であり、約1％が角膜問題について再入院し、約0.1％が眼内膜を発症します。リスクは小さいものの、行われた多数の手順は、米国だけで毎年白内障手術の結果として26,000人の個人が深刻な合併症を発症することを意味します。したがって、リスクとコストの要因は、レンズの透明性の維持に対する医薬品のアプローチの調査を促進します。白内障の発生におけるフリーラジカル誘発脂質酸化の役割が特定されています。白内障の初期段階は、一次（ジエンコンジュゲート、セトディエン）脂質過酸化（LPO）産物の蓄積によって特徴付けられますが、後期段階ではLPO蛍光末期生産の有病率があります。レンチキュラー脂質の脂肪アシル含有量の酸素減少の信頼できる増加は、脂肪酸フッ素置換誘導体を生成する直接ガスクロマトグラフィー技術によって示されました。レンズの不透明度は、レンズのグルタチオン濃度の減少の減少によるレンズタンパク質のスルフヒドリル基酸化を伴う、その組織におけるLPO蛍光末期蓄積のレベルと相関しています。硝子体へのLPO産物の注入は、白内障を誘発することが示されています。レンズ繊維膜の過酸化物損傷が白内障の発達の初期原因である可能性があると結論付けられています。N-アセチルカルノシン（眼科薬物can-Cとして）は、年齢に関連した白内障の非外科的予防と治療に適していることがわかっています。この分子は、結晶性レンズを酸化ストレス誘発性の損傷から保護し、最近の臨床試験では、効果的で安全で長期的な視界の改善をもたらすことが示されました。can-cの形で眼に局所的に投与すると、n-アセチルカルノシンは、カルノシナーゼによる加水分解に耐性のあるL-カルノシンの時間放出プロドラッグ型として機能します。N-アセチルカルノシンは、生物学的細胞膜の脂質相およびL-カルノシンへの眼内転換により水性環境で酸化ストレスを防ぐ能力があるため、in vivo普遍的な抗酸化剤としての可能性があります。我々の研究では、レンズの不透明度に対するN-アセチルカルノシン（CAN-C）の局所溶液の臨床的効果を、白内障患者および加齢性白内障のある犬で調べました。これらのデータは、N-アセチルカルノシンが、人間と犬の眼の両方での加齢性白内障の反転と予防の管理に効果的であることを示しました。

Cataract formation represents a serious problem in the elderly, with approximately 25% of the population aged >65 years and about 50% aged >80 years experiencing a serious loss of vision as a result of this condition. Not only do cataracts diminish quality of life, they also impose a severe strain on global healthcare budgets. In the US, 43% of all visits to ophthalmologists by Medicare patients are associated with cataract. Surgery represents the standard treatment of this condition, and 1.35 million cataract operations are performed annually in the US, costing 3.5 billion US dollars (year of costing, 1998). Unfortunately, the costs of surgical treatment and the fact that the number of patients exceeds surgical capacities result in many patients being blinded by cataracts worldwide. This situation is particularly serious in developing countries; worldwide 17 million people are blind because of cataract formation, and the problem will grow in parallel with aging of the population. In any event, surgical removal of cataracts may not represent the optimal solution. Although generally recognised as being one of the safest operations, there is a significant complication rate associated with this surgical procedure. Opacification of the posterior lens capsule occurs in 30-50% of patients within 2 years of cataract removal and requires laser treatment, a further 0.8% experience retinal detachments, approximately 1% are rehospitalised for corneal problems, and about 0.1% develop endophthalmitis. Although the risks are small, the large number of procedures performed means that 26,000 individuals develop serious complications as a result of cataract surgery annually in the US alone. Thus, risk and cost factors drive the investigation of pharmaceutical approaches to the maintenance of lens transparency. The role of free radical-induced lipid oxidation in the development of cataracts has been identified. Initial stages of cataract are characterised by the accumulation of primary (diene conjugates, cetodienes) lipid peroxidation (LPO) products, while in later stages there is a prevalence of LPO fluorescent end-products. A reliable increase in oxiproducts of fatty acyl content of lenticular lipids was shown by a direct gas chromatography technique producing fatty acid fluorine-substituted derivatives. The lens opacity degree correlates with the level of the LPO fluorescent end-product accumulation in its tissue, accompanied by sulfhydryl group oxidation of lens proteins due to a decrease of reduced glutathione concentration in the lens. The injection of LPO products into the vitreous has been shown to induce cataract. It is concluded that peroxide damage of the lens fibre membranes may be the initial cause of cataract development. N-acetylcarnosine (as the ophthalmic drug Can-C), has been found to be suitable for the nonsurgical prevention and treatment of age-related cataracts. This molecule protects the crystalline lens from oxidative stress-induced damage, and in a recent clinical trial it was shown to produce an effective, safe and long-term improvement in sight. When administered topically to the eye in the form of Can-C, N-acetylcarnosine functions as a time-release prodrug form of L-carnosine resistant to hydrolysis with carnosinase. N-acetylcarnosine has potential as an in vivo universal antioxidant because of its ability to protect against oxidative stress in the lipid phase of biological cellular membranes and in the aqueous environment by a gradual intraocular turnover into L-carnosine. In our study the clinical effects of a topical solution of N-acetylcarnosine (Can-C) on lens opacities were examined in patients with cataracts and in canines with age-related cataracts. These data showed that N-acetylcarnosine is effective in the management of age-related cataract reversal and prevention both in human and in canine eyes.