A53Tアルファシヌクレイン変異によって引き起こされる家族性パーキンソン病におけるアルファシヌクレインとタウの線維化

アルファシヌクレイン（アルファシン）遺伝子の変異は、まれな家族性パーキンソニズム症候群の原因であり、散発性パーキンソン病（PD）および他の神経変性疾患におけるアルファシン構造の変化の広範な特性評価につながった所見です。ここでは、A53Tアルファシン遺伝子変異を伴う家族性PDの症例におけるアルファシン神経病理学の免疫組織化学的、生化学的および超微細構造的特性を報告します。不溶性の糸状のα-シン病変が検査されたほぼすべての脳領域で検出され、散発性PDのように、この家族性障害における不溶性硝化α-Synの蓄積が観察されました。この患者の一部の脳領域では、糸状不溶性タウタンパク質の有意な蓄積も検出され、タウ線維化におけるA53T変異α-シンの役割を示唆しています。実際、タウとアルファシンの細動のin vitro研究は、A53T変異がアルファシン線維形成を加速し、タウアセンブリをフィラメントに開始し、タウとアルファシンの両方のフィブリル化を相乗的に強化することを示しました。私たちのデータは、PDの病因におけるアルファシンとタウの細動を象徴しており、異なるアミロイド産生タンパク質が神経変性疾患で互いに交差する可能性があることを示唆しています。

Mutations in the alpha-synuclein (alpha-syn) gene are responsible for a rare familial parkinsonism syndrome, a finding that has led to extensive characterization of altered alpha-syn structure in sporadic Parkinson's disease (PD) and other neurodegenerative disorders. We report here the immunohistochemical, biochemical and ultrastructural characterization of alpha-syn neuropathology in a case of familial PD with the A53T alpha-syn gene mutation. Insoluble filamentous alpha-syn lesions were detected in almost all brain regions examined and as in sporadic PD, we observed the accumulation of insoluble nitrated alpha-syn in this familial disorder. Significant accumulations of filamentous insoluble tau protein also were detected in some brain regions of this patient, suggesting a role for A53T mutant alpha-syn in tau fibrillization. Indeed, in vitro studies of tau and alpha-syn fibrillization showed that the A53T mutation accelerated alpha-syn fibril formation, initiated tau assembly into filaments and synergistically enhanced fibrillization of both tau and alpha-syn. Our data implicate fibrillization of alpha-syn and tau in the pathogenesis of PD, and suggest that distinct amyloidogenic proteins may cross-seed each other in neurodegenerative diseases.