T細胞受容体シグナル伝達STS-1およびSTS-2の抑制因子はCBLに結合し、受容体チロシンキナーゼのエンドサイトーシスを阻害します

ユビキチン（UB）リガーゼCBLは、RTKのユビキチン化を誘導し、エンドソーム分解のためのソートを促進することにより、受容体チロシンキナーゼ（RTK）シグナル伝達の減衰に重要な役割を果たします。ここでは、表皮成長因子受容体（EGFR）と血小板由来成長因子成長因子のエンドサイトーシスを阻害する2つの新規CBL相互作用タンパク質P70とCLIP4（最近、STS-1とSTS-2という名前がそれぞれ割り当てられた）の同定について説明します。受容体。STS-1およびSTS-2には、CBLと相互作用したSH3ドメイン、UB関連ドメインは、Mono-UBまたはEGFR/UBキメラに直接結合し、STS-1/2のオリゴマー化を媒介するホスホグリセリ酸ミューターゼドメインに結合します。リガンド誘発性EGFR複合体へのSTS-1/STS-2の動員は、受容体の内在化の阻害、EGFR含有エンドサイトーシス小胞の数の減少、およびその後の受容体分解のブロックに続いて、マイトジェン性シグナル伝達経路の長期にわたる活性化をもたらしました。一方、STS-1/STS-2機能との干渉により、培養された線維芽細胞におけるリガンド誘導受容体の分解、細胞増殖、および発癌性形質転換が減少しました。STS-1とSTS-2は、RTKエンドサイトーシスとコントロール成長因子誘発細胞機能を調節するUB結合タンパク質の新規クラスを表すことを提案します。

The ubiquitin (Ub) ligase Cbl plays a critical role in attenuation of receptor tyrosine kinase (RTK) signaling by inducing ubiquitination of RTKs and promoting their sorting for endosomal degradation. Herein, we describe the identification of two novel Cbl-interacting proteins, p70 and Clip4 (recently assigned the names Sts-1 and Sts-2, respectively), that inhibit endocytosis of epidermal growth factor receptor (EGFR) and platelet-derived growth factor receptor. Sts-1 and Sts-2 contain SH3 domains that interacted with Cbl, Ub-associated domains, which bound directly to mono-Ub or to the EGFR/Ub chimera as well as phosphoglycerate mutase domains that mediated oligomerization of Sts-1/2. Ligand-induced recruitment of Sts-1/Sts-2 into activated EGFR complexes led to inhibition of receptor internalization, reduction in the number of EGFR-containing endocytic vesicles, and subsequent block of receptor degradation followed by prolonged activation of mitogenic signaling pathways. On the other hand, interference with Sts-1/Sts-2 functions diminished ligand-induced receptor degradation, cell proliferation, and oncogenic transformation in cultured fibroblasts. We suggest that Sts-1 and Sts-2 represent a novel class of Ub-binding proteins that regulate RTK endocytosis and control growth factor-induced cellular functions.