アントラサイクリン：抗腫瘍活性と心毒性における分子の進歩と薬理学的発達

ドキソルビシンやダウノルビシンなどのアントラサイクリンの臨床的使用は、一種の両刃の剣と見なすことができます。一方では、アントラサイクリンは多くの腫瘍性疾患の治療において議論の余地のない重要な役割を果たします。一方、アントラサイクリンの慢性投与は、心筋症とうっ血性心不全を誘導し、通常は一般的な薬物療法に耐容性があります。エピルビシンやイダルビシンなどの第2世代の類似体は、治療指数に改善を示しますが、心筋症を誘導するリスクは軽減されません。アントラサイクリンが寿命の長い記録にもかかわらず、アントラサイクリンが前臨床および臨床調査の関心を引き付け続け続けているのは、彼らのヤヌスの行動（心筋細胞の毒性に対する腫瘍の活動）のためです。ここでは、基本的および臨床薬理学の根拠におけるアントラサイクリンの活動と毒性を再評価するためのフレームワークとして機能する可能性のある最近の進歩をレビューします。1）癌細胞におけるアントラサイクリン誘発DNA損傷の新しい側面をレビューします。2）アポトーシスまたはその他の形態の心臓損傷の原因因子としての鉄とフリーラジカルの役割。3）アントラサイクリンと他の抗がん剤の間の心毒性相乗作用の分子メカニズム。4）腫瘍反応を妨げていない間、心臓抑制剤を使用するための薬理学的根拠と臨床的推奨事項。5）腫瘍標的アントラサイクリン製剤の発生。6）第3世代の類似体の設計と、前臨床または臨床環境での評価。これらの問題の概要は、アントラサイクリンが幅広い臨床的適応を伴う「常緑性」薬物のままであるが、まだ即興の治療指数を持っていることを確認しています。

The clinical use of anthracyclines like doxorubicin and daunorubicin can be viewed as a sort of double-edged sword. On the one hand, anthracyclines play an undisputed key role in the treatment of many neoplastic diseases; on the other hand, chronic administration of anthracyclines induces cardiomyopathy and congestive heart failure usually refractory to common medications. Second-generation analogs like epirubicin or idarubicin exhibit improvements in their therapeutic index, but the risk of inducing cardiomyopathy is not abated. It is because of their janus behavior (activity in tumors vis-à-vis toxicity in cardiomyocytes) that anthracyclines continue to attract the interest of preclinical and clinical investigations despite their longer-than-40-year record of longevity. Here we review recent progresses that may serve as a framework for reappraising the activity and toxicity of anthracyclines on basic and clinical pharmacology grounds. We review 1) new aspects of anthracycline-induced DNA damage in cancer cells; 2) the role of iron and free radicals as causative factors of apoptosis or other forms of cardiac damage; 3) molecular mechanisms of cardiotoxic synergism between anthracyclines and other anticancer agents; 4) the pharmacologic rationale and clinical recommendations for using cardioprotectants while not interfering with tumor response; 5) the development of tumor-targeted anthracycline formulations; and 6) the designing of third-generation analogs and their assessment in preclinical or clinical settings. An overview of these issues confirms that anthracyclines remain "evergreen" drugs with broad clinical indications but have still an improvable therapeutic index.