ヒト前立腺癌細胞におけるジアリルトリスルフィド誘発アポトーシスには、C-Jun N末端キナーゼとBcl-2の細胞外標準的なキナーゼ媒介リン酸化が含まれます。

ジアリックトリスルフィド（DATS）を含むニンニク由来の有機硫化物（OSC）は、動物の化学的に誘導された癌に対する保護を提供するのに非常に効果的です。また、いくつかの天然に発生するOSCがアポトーシスを引き起こすことにより癌細胞の増殖を抑制できることを示す証拠も増えていますが、OSCのプロアポトーシス効果につながる一連のイベントはあまり定義されていません。PC-3およびDU145ヒト前立腺癌細胞をモデルとして使用して、DATSがジアリル硫化物（DAS）またはジアリルジスルフィド（DADS）よりも著しく強力なアポトーシス誘導物質であることを示しています。PC-3細胞におけるDATS誘発アポトーシスは、Bcl-2のリン酸化、Bcl-2の減少、Bax相互作用、およびProcaspase-9および-3の切断と関連していました。BCL-2過剰発現PC-3細胞は、ベクターをトランスフェクトしたコントロール細胞と比較して、DATSによるアポトーシス誘導に対して有意に耐性がありました。DATS処理により、細胞外標本調節キナーゼ1/2（ERK1/2）およびC-Jun N末端キナーゼ1（JNK1）および/またはJNK2が活性化されましたが、P38マイトジェン活性化プロテインキナーゼは活性化されませんでした。DATS処理PC-3細胞におけるBcl-2のリン酸化は、JNK特異的阻害剤SP600125の存在下で完全にブロックされました。さらに、JNK阻害剤は、両方の細胞でDATS誘発アポトーシスに対する大幅な保護を提供しました。PD98059またはU0126を使用して、ERK1/2の薬理学的阻害により、DATS誘発Bcl-2リン酸化とアポトーシスは部分的に減衰しました。カタラーゼの過剰発現は、JNK1/2のDATSを介した活性化を阻害しましたが、ERK1/2ではなく、DU145細胞でのアポトーシス誘導は、DATS誘導アポトーシスの2番目のメッセンジャーとしての過酸化水素の関与を示唆しています。結論として、私たちのデータは、ヒト前立腺癌細胞におけるDATS誘発アポトーシスにおけるBCL-2、JNK、およびERKの重要な役割を指しています。

Garlic-derived organosulfides (OSCs) including diallyl trisulfide (DATS) are highly effective in affording protection against chemically induced cancer in animals. Evidence is also mounting to indicate that some naturally occurring OSCs can suppress proliferation of cancer cells by causing apoptosis, but the sequence of events leading to proapoptotic effect of OSCs is poorly defined. Using PC-3 and DU145 human prostate cancer cells as a model, we now demonstrate that DATS is a significantly more potent apoptosis inducer than diallyl sulfide (DAS) or diallyl disulfide (DADS). DATS-induced apoptosis in PC-3 cells was associated with phosphorylation of Bcl-2, reduced Bcl-2 : Bax interaction, and cleavage of procaspase-9 and -3. Bcl-2 overexpressing PC-3 cells were significantly more resistant to apoptosis induction by DATS compared with vector-transfected control cells. DATS treatment resulted in activation of extracellular-signal regulated kinase 1/2 (ERK1/2) and c-jun N-terminal kinase 1 (JNK1) and/or JNK2, but not p38 mitogen-activated protein kinase. Phosphorylation of Bcl-2 in DATS-treated PC-3 cells was fully blocked in the presence of JNK-specific inhibitor SP600125. Moreover, JNK inhibitor afforded significant protection against DATS-induced apoptosis in both cells. DATS-induced Bcl-2 phosphorylation and apoptosis were partially attenuated by pharmacological inhibition of ERK1/2 using PD98059 or U0126. Overexpression of catalase inhibited DATS-mediated activation of JNK1/2, but not ERK1/2, and apoptosis induction in DU145 cells suggesting involvement of hydrogen peroxide as a second messenger in DATS-induced apoptosis. In conclusion, our data point towards important roles for Bcl-2, JNK and ERK in DATS-induced apoptosis in human prostate cancer cells.