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この研究の目的は、キノリン酸（QA）誘発性線条性励起毒性に向けて、代謝性グルタミン酸受容体5（MGLU5R）拮抗薬2-メチル-6-（フェニルエチニル） - ピリジン（MPEP）の潜在的な神経保護効果を調査することでした。気管内MPEP（5 nmol/0.5マイクロL）は、体重減少、脳波変化、空間記憶の障害、およびQAの両側線条体注入によって誘導される線条体損傷（210 nmol/0.7ミクロL）を著しく減衰させました。2番目の実験セットでは、MPEPの神経保護効果の根底にあるメカニズムを解明することを目指しました。ナイーブラットMPEP（透析プローブを介した80〜250マイクロM）の微小透析研究では、5 mM QAによって誘発されるグルタミン酸レベルの増加が大幅に減少しました。線条体ニューロンMPEP（50ミクロM）の一次培養では、グルタミン酸[乳酸デヒドロゲナーゼ[LDH]の放出として測定）の直接塗布によって誘導される毒性を減少させました。最後に、50のマイクロM MPEPがNMDA誘導効果を直接ブロックできないことがわかりました（つまり、皮質線条体スライスの電界電位の減少、およびLDH放出と線条体ニューロンの細胞内カルシウム増加）。（i）MPEPには、QA誘発性線条体興奮毒性に対する神経保護効果があります。（ii）シナプス前とシナプス後の両方のメカニズムが関与しています。（iii）MPEPの神経保護効果は、NMDA受容体の直接遮断を伴うようには見えません。
この研究の目的は、キノリン酸（QA）誘発性線条性励起毒性に向けて、代謝性グルタミン酸受容体5（MGLU5R）拮抗薬2-メチル-6-（フェニルエチニル） - ピリジン（MPEP）の潜在的な神経保護効果を調査することでした。気管内MPEP（5 nmol/0.5マイクロL）は、体重減少、脳波変化、空間記憶の障害、およびQAの両側線条体注入によって誘導される線条体損傷（210 nmol/0.7ミクロL）を著しく減衰させました。2番目の実験セットでは、MPEPの神経保護効果の根底にあるメカニズムを解明することを目指しました。ナイーブラットMPEP（透析プローブを介した80〜250マイクロM）の微小透析研究では、5 mM QAによって誘発されるグルタミン酸レベルの増加が大幅に減少しました。線条体ニューロンMPEP（50ミクロM）の一次培養では、グルタミン酸[乳酸デヒドロゲナーゼ[LDH]の放出として測定）の直接塗布によって誘導される毒性を減少させました。最後に、50のマイクロM MPEPがNMDA誘導効果を直接ブロックできないことがわかりました（つまり、皮質線条体スライスの電界電位の減少、およびLDH放出と線条体ニューロンの細胞内カルシウム増加）。（i）MPEPには、QA誘発性線条体興奮毒性に対する神経保護効果があります。（ii）シナプス前とシナプス後の両方のメカニズムが関与しています。（iii）MPEPの神経保護効果は、NMDA受容体の直接遮断を伴うようには見えません。
The aim of this work was to investigate the potential neuroprotective effects of the metabotropic glutamate receptor 5 (mGlu5R) antagonist 2-Methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine (MPEP) towards quinolinic acid (QA)-induced striatal excitoxicity. Intrastriatal MPEP (5 nmol/0.5 micro L) significantly attenuated the body weight loss, the electroencephalographic alterations, the impairment in spatial memory and the striatal damage induced by bilateral striatal injection of QA (210 nmol/0.7 micro L). In a second set of experiments, we aimed to elucidate the mechanisms underlying the neuroprotective effects of MPEP. In microdialysis studies in naive rats MPEP (80-250 micro m through the dialysis probe) significantly reduced the increase in glutamate levels induced by 5 mm QA. In primary cultures of striatal neurons MPEP (50 micro m) reduced the toxicity induced by direct application of glutamate [measured as release of lactate dehydrogenase [LDH]). Finally, we found that 50 micro m MPEP was unable to directly block NMDA-induced effects (namely field potential reduction in corticostriatal slices, as well as LDH release and intracellular calcium increase in striatal neurons). We conclude that: (i) MPEP has neuroprotective effects towards QA-induced striatal excitotoxicity; (ii) both pre- and post-synaptic mechanisms are involved; (iii) the neuroprotective effects of MPEP do not appear to involve a direct blockade of NMDA receptors.
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