グルタル酸血症1型におけるグルタリック、3-ヒドロキシグルタル酸、およびグルタコン酸の神経毒性について

グルタル酸血症1型（GA1）は、グルタリルコアデヒドロゲナーゼの妊娠中心的に遺伝した欠乏症です。蓄積代謝産物、3-ヒドロキシグルタリック（3-OH-GA）、グルタリック（GA）、およびグルタコニック（TG）酸は、興奮性メカニズムを介してGA1の子供に見られる線条体変性の発生に関与することが提案されています。3-OH-GA、GA、およびTGが神経毒性である程度と、神経毒性が3-OH-GA、GA、またはTGがN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体を過剰に活性化する興奮毒性メカニズムによって引き起こされるかどうかを研究しました。培養されたマウス新皮質ニューロンでは、3つの化合物はすべて、おそらくNMDA受容体の活性化を介して弱く神経毒性でした。しかし、ラット皮質のくさびの調製およびアフリカツメガエル卵母細胞で発現したNMDA受容体でのさらなる研究では、化合物とNMDA受容体との相互作用を確認できませんでした。代謝物3-OH-GA、GA、およびTGは弱い神経毒のみであり、GA1患者の線条体を破壊する神経変性カスケードは、興奮毒性以外のメカニズムを伴うと結論付けられています。

Glutaric acidemia type 1 (GA1) is an autosomal recessively inherited deficiency of glutaryl-CoA dehydrogenase. Accumulating metabolites, 3-hydroxyglutaric (3-OH-GA), glutaric (GA), and trans-glutaconic (TG) acids, have been proposed to be involved in the development of the striatal degeneration seen in children with GA1 via an excitotoxic mechanism. We have studied the extent to which 3-OH-GA, GA, and TG are neurotoxic and whether neurotoxicity is caused by an excitotoxic mechanism in which 3-OH-GA, GA, or TG overactivates N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. In cultured mouse neocortical neurons, all three compounds were weakly neurotoxic, possibly through activation of NMDA receptors. However, further studies in the rat cortical wedge preparation and with NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes could not confirm an interaction of the compounds with NMDA receptors. It is concluded that the metabolites 3-OH-GA, GA, and TG are only weak neurotoxins and that the neurodegenerative cascade destroying the striatum in patients with GA1 involves mainly mechanisms other than excitoxicity.