プレセニリン1家族性アルツハイマー病の突然変異は、関連性学習の欠陥につながり、成人の神経新生障害につながります

アルツハイマー病は、脳の影響を受ける領域でのベータアミロイドプラークの堆積とニューロンの喪失とシナプスによって病理学的に特徴付けられる学習および記憶障害です。プレセニリン1（PS1）の変異は、最も攻撃的な形態の家族性アルツハイマー病（FAD）を引き起こし、加速されたプラーク堆積に関連しています。しかし、PS1の機能は多面的であるため、FAD変異は複数のPS1を介した経路を変化させる可能性があり、その組み合わせが疾患表現型の早期発症の性質を説明する可能性があると推論しました。M146V変異が内因性マウスPS1遺伝子に組み込まれたPS1M146Vノックインマウスを使用して、FAD変異は、3ヶ月の状態で文脈的恐怖条件付けパラダイムによって測定されるように、海馬依存性の関連性学習障害をもたらすと報告します。これは、歯状回の成人の神経発生の減少と相関しています。ただし、CA1と歯状回の両方の領域の短期的および長期シナプス可塑性は影響を受けません。我々の結果は、成人の神経新生障害がFADに関連する記憶欠損に寄与する可能性があることを示唆しています。

Alzheimer's disease is a learning and memory disorder pathologically characterized by the deposition of beta-amyloid plaques and loss of neurons and synapses in affected areas of the brain. Mutations in presenilin 1 (PS1) lead to the most aggressive form of familial Alzheimer's disease (FAD), and are associated with accelerated plaque deposition. However, since the function of PS1 is pleiotropic, we reasoned that the FAD mutations may alter multiple PS1-mediated pathways, and the combination of which may account for the early onset nature of the disease phenotype. Using the PS1M146V knockin mice in which the M146V mutation was incorporated into the endogenous mouse PS1 gene, we report here that the FAD mutation results in impaired hippocampus-dependent associative learning, as measured by a contextual fear conditioning paradigm, at 3 months of age. This is correlated with reduced adult neurogenesis in the dentate gyrus. However, short-term and long-term synaptic plasticity in both area CA1 and dentate gyrus are not affected. Our results suggest that impaired adult neurogenesis may contribute to the memory deficit associated with FAD.