ジアゼン-1-1,2-ジオレート一酸化窒素ドナー部分を有する1,4-ジヒドロピリジンカルシウムチャネルモジュレーターの合成と生物学的評価。うっ血性心不全の潜在的な治療のために

一酸化窒素ドナーO（2） - アセトキシメチル-1-（N-エチル-N-メチルアミノ、または4-エチルピペラアミノ、または4-エチルピペラジン-1-イル）を所持しているラセミ4-アリル（ヘテロアリル）-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-ニトロピリジンのグループは、Diazen-1--di-1--Diester c-5 Esteriste c-5 estisisted c-5 estisted c-5 estisted c-5 astesterそれぞれの4-アリル（ヘテロアリル）-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-5-カルボン酸を、O（2） - アセトキシメチル-1- [n-（2-メチルスルホニョンロキシエチル）-N-メチルアミノ]と結合しますO（2） - アセトキシメチル-1- [4-（2-メチルスルホンロキシエチル）ピペラジン-1-イル]ジアゼン-1-1,2-ジオレート。C-4 2-ピリジル、4-ピリジル、2-トリフルオロメチルフェニル、またはベンゾフラザン-4-イル置換基を持つ化合物は、C-4 3-ピリジル物質を有する関連類似体よりも強力な平滑筋チャネル拮抗作用を示しました（IC（50）0.37-1.09ミクローム範囲）。参照薬物ニフェジピン（IC（50）= 9.13 nm）と比較して）。C-4異性体ピリジル置換基の付着点は、相対効力プロファイルが4-ピリジル> 2-ピリジル> 3-ピリジルであった平滑筋カルシウムチャネル拮抗薬活性の決定因子でした。Replacement of the C-5 methyl ester substituent of methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethylphenyl)pyridine-5-carboxylate (Bay K 8644) by an O(2)-acetoxymethyl-1-(N-ethyl-N-methylamino)diazen-1-ium-1,2-diolate, orO（2） - アセトキシメチル-1-（4-エチルピペラジン-1-イル）ジアゼン-1,2-ジオレート、C-5エステル置換基が提供する化合物を提供します。すべての化合物は、PH7のリン酸緩衝液またはブタ肝エステラーゼのいずれかとのインキュベーション時に一酸化窒素を放出しました。しかし、これらのO（2） - アセトキシメチル-1-（アルキルアミノ）ジアゼン-1-2-ジオレートをモルモット血清とインキュベートした場合、放出された一酸化窒素の割合は最大3倍高く（76％）。これらの結果は、 *in vivoでNOが放出され、非特異的血清エステラーゼによって切断されると、平滑筋カルシウムチャネルアンタゴニスト活性を高める可能性のある血管内皮で優先的に放出されることを示唆しています。

A group of racemic 4-aryl(heteroaryl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitropyridines possessing nitric oxide donor O(2)-acetoxymethyl-1-(N-ethyl-N-methylamino, or 4-ethylpiperazin-1-yl)diazen-1-ium-1,2-diolate, C-5 ester substituents were synthesized by coupling the respective 4-aryl(heteroaryl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carboxylic acids with either O(2)-acetoxymethyl-1-[N-(2-methylsulfonyloxyethyl)-N-methylamino]diazen-1-ium-1,2-diolate, or O(2)-acetoxymethyl-1-[4-(2-methylsulfonyloxyethyl)piperazin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolate. Compounds having a C-4 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-trifluoromethylphenyl, or benzofurazan-4-yl substituent exhibited more potent smooth muscle calcium channel antagonist activity (IC(50)'s in the 0.37-1.09 microM range) than related analogs having a C-4 3-pyridyl substituent (IC(50)'s=3.03-9.14 microM range) relative to the reference drug nifedipine (IC(50)=9.13 nM). The point of attachment of C-4 isomeric pyridyl substituents was a determinant of smooth muscle calcium channel antagonist activity where the relative potency profile was 4-pyridyl>2-pyridyl>3-pyridyl. Replacement of the C-5 methyl ester substituent of methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluoromethylphenyl)pyridine-5-carboxylate (Bay K 8644) by an O(2)-acetoxymethyl-1-(N-ethyl-N-methylamino)diazen-1-ium-1,2-diolate, or O(2)-acetoxymethyl-1-(4-ethylpiperazin-1-yl)diazen-1-ium-1,2-diolate, C-5 ester substituent provided compounds, which exhibited a lower, yet respectable, cardiac positive inotropic effect (IC(50)'s=4.82 and 4.05 microM, respectively) relative to the reference drug Bay K 8644 (IC(50)=0.30 microM). All compounds released nitric oxide upon incubation with either phosphate buffer at pH7, or porcine liver esterase. However, the percentage nitric oxide released was up to 3-fold higher (76%) when these O(2)-acetoxymethyl-1-(alkylamino)diazen-1-ium-1,2-diolates were incubated with guinea pig serum. These results suggest that *NO would be released in vivo, upon cleavage by nonspecific serum esterases, preferentially in the vascular endothelium where it may enhance smooth muscle calcium channel antagonist activity.