グルタミン酸トランスポーター、EAAT、およびVGlutsの分子薬理学

L-グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系（CNS）の主要な興奮性神経伝達物質として機能し、プロトン電気化学勾配（VGluts）に依存する取り込みシステムによってシナプス小胞に保存されます。エキソサイトーシス放出後、グルタミン酸は、神経伝達を媒介するために、急速に作用する興奮性イオントロピック受容体と遅い代謝受容体を活性化します。ニューロンとグリア細胞の原形質膜上に位置するNa+依存性グルタミン酸輸送体（EAAT）は、グルタミン酸の作用を急速に終了し、その細胞外濃度を興奮毒性レベル以下に維持します。これまでのところ、5つのNa+依存性グルタミン酸トランスポーター（EAATS 1-5）と3つの小胞グルタミン酸トランスポーター（VGluts 1-3）が同定されています。脳の調製におけるEAATとVGLUTの検査、およびさまざまなクローンされたサブタイプの異種発現によるこれら2つのトランスポーターファミリーは、基質特異性とイオン要件を含む機能特性の多くで異なることを示しています。これらのキャリアの機能および/または発現の変化は、さまざまな精神障害および神経障害に関係しています。EAATは、脳脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、HIV関連認知症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および悪性膠腫に関与していますが、VGlutsは統合失調症に関与しています。グルタミン酸輸送体の生理学的役割をより詳細に調べるために、いくつかのクラスの輸送可能な輸送可能阻害剤のいくつかのクラスが開発されており、その多くは天然アミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸の誘導体です。このレビューは、これらの不可欠な薬理学的ツールの開発を要約しています。これらは、正常および異常なシナプス伝達の理解に不可欠です。

L-Glutamate serves as a major excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system (CNS) and is stored in synaptic vesicles by an uptake system that is dependent on the proton electrochemical gradient (VGLUTs). Following its exocytotic release, glutamate activates fast-acting, excitatory ionotropic receptors and slower-acting metabotropic receptors to mediate neurotransmission. Na+-dependent glutamate transporters (EAATs) located on the plasma membrane of neurons and glial cells rapidly terminate the action of glutamate and maintain its extracellular concentration below excitotoxic levels. Thus far, five Na+-dependent glutamate transporters (EAATs 1-5) and three vesicular glutamate transporters (VGLUTs 1-3) have been identified. Examination of EAATs and VGLUTs in brain preparations and by heterologous expression of the various cloned subtypes shows these two transporter families differ in many of their functional properties including substrate specificity and ion requirements. Alterations in the function and/or expression of these carriers have been implicated in a range of psychiatric and neurological disorders. EAATs have been implicated in cerebral stroke, epilepsy, Alzheimer's disease, HIV-associated dementia, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and malignant glioma, while VGLUTs have been implicated in schizophrenia. To examine the physiological role of glutamate transporters in more detail, several classes of transportable and non-transportable inhibitors have been developed, many of which are derivatives of the natural amino acids, aspartate and glutamate. This review summarizes the development of these indispensable pharmacological tools, which have been critical to our understanding of normal and abnormal synaptic transmission.