ホルモン感受性リパーゼは、インスリン分泌の脂質シグナル伝達に役割を果たしますが、グルカゴン様ペプチドのインクレチン作用には必須ではありません1

以前に、in vivoおよびin vitroの両方で、ホルモン感受性リパーゼヌルマウス（HSL（ - / - ））におけるグルコース刺激インスリン分泌（GSIS）の減少を報告しました。現在の研究の焦点は、膵島組織における脂肪分解のシグナル伝達の役割と調節に関するさらなる洞察を得ることでした。GSISに対するグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）の効果も研究されました。GLP-1は、プロテインキナーゼを介してHSLおよび脂肪分解の活性化を介してGSIを増強できるためです。断食および給餌した雄のHSL（ - / - ）および野生型（HSL（+/+））マウスからの隔離された膵島は、4歳と7ヶ月で研究されました。ニュートラルコレステリルエステルヒドロラーゼ活性は、4か月と7か月の雄のHSL（ - / - ）マウスの両方から膵島で著しく減少しましたが、トリグリセリドリパーゼ活性の顕著な欠乏は、古いマウスでのみ明らかになりました。リパーゼ活性の欠陥は、より高い膵島トリグリセリド含有量と基礎グルコースレベルでの脂肪分解の減少と関連していた。脂肪分解は、野生型マウスとHSL-nullマウスの両方の膵島の高グルコースによって刺激されました。GSIの重度の欠陥が見つかりましたが、7ヶ月の断食、雄のHSL（ - / - ）マウスの膵島でのみが見つかりました。GSIは、4ヶ月の断食した雄のHSL（ - / - ）マウスではあまり影響を受けませんでしたが、雌マウスでは減少しませんでした。遊離脂肪酸（FFA）の外因性送達はGSIを救助し、HSL（ - / - ）マウスにおける脂質シグナル伝達プロセスの内因性FFA供給の欠如がGSIの喪失の原因であるという見解を支持しました。GLP-1はまた、HSL（ - / - ）マウスでGSIを救助し、HSLを介したシグナル伝達がそのインクレティン効果の主要な経路ではないことを示しています。したがって、HSL-nullマウスの分泌表現型は性別に依存し、年齢とともに増加し、栄養状態の影響を受けます。ほとんどの状況では、ベータ細胞の脂肪分解フラックスの主要な決定因子には、グルコースによって急性活性化されるHSL以外の酵素が含まれます。我々の結果は、HSLを介した内因性FFAの利用可能性と追加の酵素が、グルコースに応答した分泌のためのベータ細胞シグナル伝達の脂質部分を提供することに関与しているという見解を支持しています。

We previously reported decreased glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in hormone-sensitive lipase-null mice (HSL(-/-)), both in vivo and in vitro. The focus of the current study was to gain further insight into the signaling role and regulation of lipolysis in islet tissue. The effect of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) on GSIS was also studied, as GLP-1 could augment GSIS via protein kinase A activation of HSL and lipolysis. Freshly isolated islets from fasted and fed male HSL(-/-) and wild-type (HSL(+/+)) mice were studied at ages 4 and 7 months. Neutral cholesteryl ester hydrolase activity was markedly reduced in islets from both 4- and 7-month-old male HSL(-/-) mice, whereas a marked deficiency in triglyceride lipase activity became evident only in the older mice. The deficiencies in lipase activities were associated with higher islet triglyceride content and reduced lipolysis at basal glucose levels. Lipolysis was stimulated by high glucose in islets of both wild-type and HSL-null mice. Severe deficiencies in GSIS were found, but only in islets from 7-month-old, fasted, male HSL(-/-) mice. GSIS was less affected in 4-month-old fasted male HSL(-/-) mice and not reduced in female mice. Exogenous delivery of free fatty acids (FFAs) rescued GSIS, supporting the view that the lack of endogenous FFA supply for lipid-signaling processes in HSL(-/-) mice was responsible for the loss of GSIS. GLP-1 also rescued GSIS in HSL(-/-) mice, indicating that signaling via HSL is not a major pathway for its incretin effect. Thus, the secretory phenotype of HSL-null mice is gender dependent, increases with age, and is influenced by the nutritional state. Under most circumstances, the major determinant of lipolytic flux in the beta-cell involves an enzyme(s) other than HSL that is acutely activated by glucose. Our results support the view that the availability of endogenous FFA through HSL and an additional enzyme(s) is involved in providing lipid moieties for beta-cell signaling for secretion in response to glucose.