Apoe欠損マウスにおけるラシジピンの抗アテローム性動脈硬化の可能性における一酸化窒素系の関与：形態学的、機能的、電気化学的研究

本研究では、apoe欠損マウスに抗酸化特性を持つカルシウム拮抗薬であるラシジピンの抗アテローム硬化症活性を調査しました。これらのマウスは、アテローム性動脈硬化症のヒトに見られる炎症性繊維型プラークによく似た広範な血管病変を示しています。マウスに西部型食事（WTD）を与えられ、3または10 mg/kg/日に車両またはラシジピンのいずれかで8週間処理しました。大動脈におけるアテローム性動脈硬化病変の組織学的研究と並行して、血管アセチルコリン（ACH）反応性に関する機能的研究、および一酸化窒素のボルタンメトリックレベル（NO）の分析を実施しました。最近の研究は、ジヒドロピリジン（DHP）がNOの放出の増加を介して血管弛緩を調節することを示唆しています。ラシジピン治療は、血漿脂質プロファイルに影響を与えませんでした。ただし、メトセル処理マウスに関する大動脈病変領域の36.4％および43.3％の有意な（p <0.01）線量関連の減少が観察されました。さらに、コントロールAPOE欠損マウスからの大動脈環は、WTDを8週間供給したことで、野生型C57BL/6Jマウスと比較してACHに反応して低い弛緩を示しました。それどころか、ラシジピン処理したapoe欠損マウスであるラシジピン処理されたマウスは、野生型C57BL/6Jマウスの反応と同様の反応を示しました。ボルタンメトリック分析では、Apoe欠損マウスでNO放出が大幅に減少したことが示されましたが、ラシジピン処理マウスはNOシステムの活性の強化を示しました。ラシジピンは、高コレステロール血症のアポエ欠損マウスのアテローム性動脈硬化領域の程度を減少させ、この減少は、血管損傷から保護するのに有用な濃度で内皮NOレベルを維持する薬物の能力に関連している可能性があると結論付けています。

The present study investigated the anti-atherosclerotic activity of lacidipine, a calcium antagonist with antioxidant properties in apoE-deficient mice. These mice show widespread vascular lesions which closely resemble the inflammatory-fibrous plaques seen in humans in atherosclerosis. Mice were fed a Western-type diet (WTD), and treated for 8 weeks with either vehicle or lacidipine at 3 or 10 mg/kg/day. In parallel with histological studies of atherosclerotic lesions in the aorta, functional studies on vascular acetylcholine (ACh) reactivity and analysis of voltammetric levels of nitric oxide (NO) were performed. Recent work has suggested that dihydropyridines (DHPs) modulate vascular relaxation via an increase in the release of NO. Lacidipine treatment had no effect on the plasma lipid profile. However, a significant (p < 0.01) dose-related reduction of 36.4% and 43.3% of the aortic lesion area in respect to methocel-treated mice was observed. Moreover, the aortic ring from control apoE-deficient mice fed a WTD for 8 weeks showed a lower relaxation in response to ACh in comparison to wild-type C57BL/6J mice; on the contrary, lacidipine-treated apoE-deficient mice lacidipine-treated displayed a response similar to that of wildtype C57BL/6J mice. Voltammetric analyses demonstrated a significant decrease of NO release in apoE-deficient mice, while lacidipine-treated mice showed enhanced activity of the NO system. We conclude that lacidipine reduced the extent of atherosclerotic area in hypercholesterolemic apoE-deficient mice, and this reduction may be associated with the capacity of the drug to maintain endothelial NO levels at concentrations useful to protect against vascular damage.