MDMAのヒト薬理学：薬物動態、代謝、および体内動態

MDMA（3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン、エクスタシー）は、若い集団の大部分の中で乱用されている広く悪用された精神刺激薬です。薬理学的には、アンフェタミン型薬物に関連する効果と、一部の著者の「キャンクトゲン」特性によって命名された一連の特徴的な効果（他の人への促進、対人関係への促進、共感）を示します。MDMAは、シナプス前セロトニン（5-HT）、ドーパミン（DA）、およびノルエピネフリン（NE）の強力な放出および/または再取り込み阻害剤です。これらの作用は、MDMAと神経伝達物質の再取り込みおよび小胞貯蔵システムに関与する膜輸送体との相互作用に起因します。MDMA/エクスタシーの投与後の最も頻繁な効果は、幸福感、幸福、幸福、刺激、エネルギーの増加、他の人に近い感情、共感の増加、社会性の向上、気分の増加、軽度の知覚障害、色と音の認識の変化、心血管および自律神経の効果（血圧と心拍数の増加、微小症）に関連する体性症状、および中程度の非現実化は幻覚ではありません。急性毒性効果は、その薬理学的作用に関連しています。セロトニン症候群（筋肉の剛性の増加、高反射症、および高体温）は、とりわけ、急性毒性エピソードの特徴です。MDMA代謝はかなり複雑であり、2つの主要な代謝経路が含まれます。（1）O-Demethylenationに続いて、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ（COMT）触媒メチル化および/またはグルクロニド/硫酸塩の結合が含まれます。（2）グリシンと結合した対応するベンゾ酸誘導体へのN-ディールキル化、脱アミノ化、および酸化。多型酵素CYP2D6がO-デメチル化経路を部分的に調節するという事実は、貧弱な代謝剤表現型を示す被験者が急性毒性エピソードのリスクが高い可能性があるという期待を促しました。この代謝経路では、酵素のメカニズムに基づく阻害は、2つの連続した用量の投与後、遺伝子型とは独立してすべての被験者をレンダリングする酵素代謝複合体の形成がすべての被験者をレンダリングするため、すべての被験者をレンダリングするため、作動します。したがって、急性毒性に対するCYP2D6の薬理遺伝学の影響は限られています。MDMA代謝の興味深い特徴の1つは、セロトニン作動性神経伝達システムの進行性神経変性の結果としての中期から長期の神経毒性効果の発達にその潜在的な関与です。

MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy) is a widely misused psychostimulant drug abused among large segments of the young population. Pharmacologically it displays effects related to amphetamine-type drugs and a set of distinctive effects (closeness to others, facilitation to interpersonal relationship, and empathy) that have been named by some authors "entactogen" properties. MDMA is a potent releaser and/or reuptake inhibitor of presynaptic serotonin (5-HT), dopamine (DA), and norepinephrine (NE). These actions result from the interaction of MDMA with the membrane transporters involved in neurotransmitter reuptake and vesicular storage systems. The most frequent effects after MDMA/ecstasy administration are euphoria, well-being, happiness, stimulation, increased energy, extroversion, feeling close to others, increased empathy, increased sociability, enhanced mood, mild perceptual disturbances, changed perception of colors and sounds, somatic symptoms related to its cardiovascular and autonomic effects (blood pressure and heart rate increase, mydriasis), and moderate derealization but not hallucinations. Acute toxic effects are related to its pharmacologic actions. The serotonin syndrome (increased muscle rigidity, hyperreflexia, and hyperthermia), among others, is characteristic of acute toxicity episodes. MDMA metabolism is rather complex and includes 2 main metabolic pathways: (1) O-demethylenation followed by catechol-O-methyltransferase (COMT)-catalyzed methylation and/or glucuronide/sulfate conjugation; and (2) N-dealkylation, deamination, and oxidation to the corresponding benzoic acid derivatives conjugated with glycine. The fact that the polymorphic enzyme CYP2D6 partially regulates the O-demethylenation pathway prompted some expectations that subjects displaying the poor metabolizer phenotype may be at higher risk of acute toxicity episodes. In this metabolic pathway a mechanism-based inhibition of the enzyme operates because the formation of an enzyme-metabolite complex that renders all subjects, independently of genotype, phenotypically poor metabolizers after the administration of 2 consecutive doses. Therefore, the impact of CYP2D6 pharmacogenetics on acute toxicity is limited. One of the interesting features of MDMA metabolism is its potential involvement in the development of mid- to long-term neurotoxic effects as a result of progressive neurodegeneration of the serotonergic neurotransmission system.