クローン膵臓ベータ細​​胞におけるミトコンドリア透過性遷移の特徴付け 複数のモードと制御

ミトコンドリア透過性遷移 (MPT) は、正常なミトコンドリア代謝の調節に大きく寄与し、細胞死の開始にも重要な役割を果たします。MPT は組織特異的に調節されることが知られています。膵臓ベータ細​​胞における MPT の重要性は、ミトコンドリア生体エネルギーが主要なグルコース感知調節因子およびインスリン分泌のエネルギー源として機能するという事実によってさらに高まります。本研究では、MIN6 および INS-1 ベータ細胞を使用して、Ca(2+)-リン酸誘導性およびオキシダント誘導性 MPT の両方が他の組織とは著しく異なることを明らかにしました。Ca(2+) リン酸誘導性遷移は、ベータ細胞ミトコンドリアにおける活性酸素種形成の潜在的な重大な依存性に関連するミトコンドリア活性酸素種生成の減少を伴います。肝臓および心臓のミトコンドリアで活性な間接的な MPT 補助誘導物質であるヒドロペルオキシドは、ミトコンドリアの代謝能力が低いため、ベータ細胞ミトコンドリアでは非効率的です。膵臓ベータ細​​胞におけるミトコンドリアチオールの直接架橋は、肝臓ミトコンドリアに典型的なフルスケールのMPT開口部ではなく、ミトコンドリア膜の低コンダクタンスイオン透過性の開口部を誘導します。低コンダクタンス MPT は内因性および外因性 Ca(2+) の両方に依存せず、ベータ細胞における新しいタイプの非古典的 MPT を示唆しています。これにより、総プロトン起電力が減少するのではなく、電気膜内外電位差が DeltapH に変換されるため、ミトコンドリア呼吸は制御された状態に保たれます。Ca(2+) 誘導性 MPT とオキシダント誘導性 MPT は両方ともリン酸依存性であり、「リン酸フラッシュ」（インスリン分泌の刺激に関連する）を通じて、β 細胞のグルコース感知および分泌活性の制御に関与すると予想されています。

Mitochondrial permeability transition (MPT), which contributes substantially to the regulation of normal mitochondrial metabolism, also plays a crucial role in the initiation of cell death. It is known that MPT is regulated in a tissue-specific manner. The importance of MPT in the pancreatic beta-cell is heightened by the fact that mitochondrial bioenergetics serve as the main glucose-sensing regulator and energy source for insulin secretion. In the present study, using MIN6 and INS-1 beta-cells, we revealed that both Ca(2+)-phosphate- and oxidant-induced MPT is remarkably different from other tissues. Ca(2+)-phosphate-induced transition is accompanied by a decline in mitochondrial reactive oxygen species production related to a significant potential dependence of reactive oxygen species formation in beta-cell mitochondria. Hydroperoxides, which are indirect MPT co-inducers active in liver and heart mitochondria, are inefficient in beta-cell mitochondria, due to the low mitochondrial ability to metabolize them. Direct cross-linking of mitochondrial thiols in pancreatic beta-cells induces the opening of a low conductance ion permeability of the mitochondrial membrane instead of the full scale MPT opening typical for liver mitochondria. Low conductance MPT is independent of both endogenous and exogenous Ca(2+), suggesting a novel type of nonclassical MPT in beta-cells. It results in the conversion of electrical transmembrane potential into DeltapH instead of a decrease in total protonmotive force, thus mitochondrial respiration remains in a controlled state. Both Ca(2+)- and oxidant-induced MPTs are phosphate-dependent and, through the "phosphate flush" (associated with stimulation of insulin secretion), are expected to participate in the regulation in beta-cell glucose-sensing and secretory activity.