敗血症性ショックに関連するHSPA1B1267多型は、HSPA1AおよびHSPA1Bの産生に影響を与えます

目的：HSPA1Aおよび/またはHSPA1B内の機能的多型部位を識別することは、サイレント変異HSPA1B1267a> gと連鎖不均衡にあり、敗血症性ショックとの関連を説明します。 被験者：HSPA1AおよびHSPA1Bのプロモーター領域は、100の健康な白人で配列決定されました。36人の健康な被験者に対して刺激実験が行われました。 測定と結果：HSPA1AおよびHSPA1Bプロモーター領域のシーケンス（翻訳開始サイトの約500 bp上流）が10個の新規と3つの既知の多型を特定しました。単核細胞をリポ多糖（10ミクログ/mL）で4時間および8時間刺激し、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応により測定したmRNAレベルを測定しました。2つの多型、HSPA1A-27G> CおよびHSPA1A-327A> Cは、HSPA1B1267A> gと強い連携していることがわかりましたが、HSPA1B1267a> Gと同様に、刺激されたmRNAレベルと関連していませんでした。ただし、HSPA1B1267との連携もあるHSPA1B-179C> Tは、刺激されたHSPA1AおよびHSPA1B mRNAレベルに関連していました。HSPA1B-179C> tのC対立遺伝子のホモ接合体は、8時間のリポ多糖刺激後のHSPA1B-179CTよりも低いHSPA1AおよびHSPA1B mRNAレベルと関連していた。 結論：HSPA1B-179C> TはHSPA1B1267A> Gとの連鎖不均衡にあり、HSPA1BおよびHSPA1A産生の可変生産に関連しています。これは、HSPA1B-179C> TがHSP70産生に影響を及ぼし、さまざまな感染症および炎症性疾患に対する個々の感受性の重要な決定要因であることを示唆しています。

OBJECTIVE: To identify a functional polymorphic site(s) within HSPA1A and/or HSPA1B which is in linkage disequilibrium with the silent mutation HSPA1B1267A>G and explains its association with septic shock. SUBJECTS: The promoter region of HSPA1A and HSPA1B was sequenced in 100 healthy whites. Stimulation experiments were performed on 36 healthy subjects. MEASUREMENTS AND RESULTS: Sequencing the HSPA1A and HSPA1B promoter regions (approx. 500 bp upstream of the translation start site) identified ten novel and three known polymorphisms. Mononuclear cells were stimulated with lipopolysaccharide (10 microg/ml) for 4 and 8 h, and mRNA levels measured by reverse transcriptase polymerase chain reaction. Two polymorphisms, HSPA1A-27G>C and HSPA1A-327A>C, were found to be in strong linkage with HSPA1B1267A>G but, as with HSPA1B1267A>G, were not associated with stimulated mRNA levels. However, HSPA1B-179C>T, which is also in linkage with HSPA1B1267, was associated with stimulated HSPA1A and HSPA1B mRNA levels. Individuals homozygous for the C allele of HSPA1B-179C>T were associated with lower HSPA1A and HSPA1B mRNA levels than HSPA1B-179CT after 8 h lipopolysaccharide stimulation. CONCLUSIONS: HSPA1B-179C>T is in linkage disequilibrium with HSPA1B1267A>G and is associated with variable production of HSPA1B and HSPA1A production. This suggests that HSPA1B-179C>T affects HSP70 production and is a key determinant of individual susceptibility to a variety of infectious and inflammatory diseases.