GRK2は、グルコース輸送刺激のためのインスリンシグナル伝達経路の内因性タンパク質阻害剤です

Gタンパク質共役受容体キナーゼ（GRK）は、古典的にアゴニスト活性化Gタンパク質共役受容体を古典的にリン酸化するタンパク質のクラスを表し、さらなるGタンパク質活性化からの受容体の分離をもたらします。最近、ヘテロトリメリックGタンパク質アルファサブユニット、Galphaq/11がインスリン刺激グルコース輸送を媒介できることを報告しました。GRK2には、GALPHAQ/11の特異性を持つGタンパク質シグナル伝達（RGS）ドメインの調節因子が含まれています。したがって、GRK2は3T3-L1脂肪細胞のグルコース輸送につながるインスリンシグナル伝達カスケードの阻害剤である可能性があると仮定しました。この研究では、GRK2に対する抗GRK2抗体またはsiRNAのマイクロインジェクションがインスリン刺激インスリン応答性グルコース輸送体4（GLUT4）転座を増加させ、アデノウイルスを介した野生型またはキナーゼ欠損GRK2の過剰発現を増加させたことを実証します。GLUT4転座と2-デオキシグルコースの取り込み。重要なことに、RGSドメインを欠く変異体GRK2には効果がなかったことです。総合すると、これらの結果は、Galphaq/11 SignalingをGLUT4転座に干渉することにより、そのRGSドメインを介して内因性GRK2を介してインスリン刺激グルコース輸送の負の調節因子として機能することを示しています。さらに、GRK2の阻害剤はインスリン感受性の向上につながる可能性があります。

G protein-coupled receptor kinases (GRKs) represent a class of proteins that classically phosphorylate agonist-activated G protein-coupled receptors, leading to uncoupling of the receptor from further G protein activation. Recently, we have reported that the heterotrimeric G protein alpha-subunit, Galphaq/11, can mediate insulin-stimulated glucose transport. GRK2 contains a regulator of G protein signaling (RGS) domain with specificity for Galphaq/11. Therefore, we postulated that GRK2 could be an inhibitor of the insulin signaling cascade leading to glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. In this study, we demonstrate that microinjection of anti-GRK2 antibody or siRNA against GRK2 increased insulin-stimulated insulin-responsive glucose transporter 4 (GLUT4) translocation, while adenovirus-mediated overexpression of wild-type or kinase-deficient GRK2 inhibited insulin-stimulated GLUT4 translocation as well as 2-deoxyglucose uptake. Importantly, a mutant GRK2 lacking the RGS domain was without effect. Taken together, these results indicate that through its RGS domain endogenous GRK2 functions as a negative regulator of insulin-stimulated glucose transport by interfering with Galphaq/11 signaling to GLUT4 translocation. Furthermore, inhibitors of GRK2 can lead to enhanced insulin sensitivity.