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背景：遺伝性痙性対麻痺（HSP）は、壊滅的な神経疾患であり、下肢と最終的な軸索変性の痙性脱力を引き起こします。20以上の遺伝子がヒトのHSPにリンクされています。ただし、1つの遺伝子、Spastin（Spg4）の変異は、すべての症例の40％以上の原因です。Spastinは、多様な細胞活動（AAA）タンパク質ファミリーに関連するATPaseのメンバーであり、微小管相互作用とオルガネラ輸送（MIT）ドメインが含まれています。細胞培養における以前の研究は、微小管の調節におけるスパスチンの役割を提案しています。 結果：過剰発現とRNA干渉（RNAI）のためにショウジョウバエトランスジェニック法を採用して、in vivoでのスパスチンの役割を調査しました。ショウジョウバエスパスチン（Dスパスチン）が軸索とシナプス接続に豊富であることを示します。神経筋接合部（NMJ）では、dSpastin RNAIは形態学的下成長とシナプス領域の減少を引き起こします。さらに、dspastinの過剰発現はシナプス強度を低下させますが、dspastin rnaiはシナプス電流を上昇させます。翻訳後修飾アルファチューブリンに対する抗体を使用することにより、DSpastinが微小管の安定性を調節することがわかります。Dspastin RNAIおよび過剰発現によって引き起こされる機能的シナプス欠陥は、それぞれ微小管を不安定化および安定化する薬剤によって薬理学的に緩和されました。 結論：ショウジョウバエにおけるdspastinの喪失は、ニューロンの異常に安定した微小管細胞骨格を引き起こし、シナプスの成長と神経伝達に欠陥を引き起こします。これらの生体内データは、以前の報告を強くサポートしており、スパスチン結合HSP疾患における神経機能障害の可能性のある原因を提供します。神経微小管安定性の調節におけるスパスチンの役割は、HSP治療の治療標的を示唆しており、微小管機能障害に関連する神経障害への洞察を提供する可能性があります。
背景：遺伝性痙性対麻痺（HSP）は、壊滅的な神経疾患であり、下肢と最終的な軸索変性の痙性脱力を引き起こします。20以上の遺伝子がヒトのHSPにリンクされています。ただし、1つの遺伝子、Spastin（Spg4）の変異は、すべての症例の40％以上の原因です。Spastinは、多様な細胞活動（AAA）タンパク質ファミリーに関連するATPaseのメンバーであり、微小管相互作用とオルガネラ輸送（MIT）ドメインが含まれています。細胞培養における以前の研究は、微小管の調節におけるスパスチンの役割を提案しています。 結果：過剰発現とRNA干渉（RNAI）のためにショウジョウバエトランスジェニック法を採用して、in vivoでのスパスチンの役割を調査しました。ショウジョウバエスパスチン（Dスパスチン）が軸索とシナプス接続に豊富であることを示します。神経筋接合部（NMJ）では、dSpastin RNAIは形態学的下成長とシナプス領域の減少を引き起こします。さらに、dspastinの過剰発現はシナプス強度を低下させますが、dspastin rnaiはシナプス電流を上昇させます。翻訳後修飾アルファチューブリンに対する抗体を使用することにより、DSpastinが微小管の安定性を調節することがわかります。Dspastin RNAIおよび過剰発現によって引き起こされる機能的シナプス欠陥は、それぞれ微小管を不安定化および安定化する薬剤によって薬理学的に緩和されました。 結論：ショウジョウバエにおけるdspastinの喪失は、ニューロンの異常に安定した微小管細胞骨格を引き起こし、シナプスの成長と神経伝達に欠陥を引き起こします。これらの生体内データは、以前の報告を強くサポートしており、スパスチン結合HSP疾患における神経機能障害の可能性のある原因を提供します。神経微小管安定性の調節におけるスパスチンの役割は、HSP治療の治療標的を示唆しており、微小管機能障害に関連する神経障害への洞察を提供する可能性があります。
BACKGROUND: Hereditary Spastic Paraplegia (HSP) is a devastating neurological disease causing spastic weakness of the lower extremities and eventual axonal degeneration. Over 20 genes have been linked to HSP in humans; however, mutations in one gene, spastin (SPG4), are the cause of >40% of all cases. Spastin is a member of the ATPases associated with diverse cellular activities (AAA) protein family, and contains a microtubule interacting and organelle transport (MIT) domain. Previous work in cell culture has proposed a role for Spastin in regulating microtubules. RESULTS: Employing Drosophila transgenic methods for overexpression and RNA interference (RNAi), we have investigated the role of Spastin in vivo. We show that Drosophila Spastin (D-Spastin) is enriched in axons and synaptic connections. At neuromuscular junctions (NMJ), Dspastin RNAi causes morphological undergrowth and reduced synaptic area. Moreover, Dspastin overexpression reduces synaptic strength, whereas Dspastin RNAi elevates synaptic currents. By using antibodies against posttranslationally modified alpha-Tubulin, we find that Dspastin regulates microtubule stability. Functional synaptic defects caused by Dspastin RNAi and overexpression were pharmacologically alleviated by agents that destabilize and stabilize microtubules, respectively. CONCLUSIONS: Loss of Dspastin in Drosophila causes an aberrantly stabilized microtubule cytoskeleton in neurons and defects in synaptic growth and neurotransmission. These in vivo data strongly support previous reports, providing a probable cause for the neuronal dysfunction in spastin-linked HSP disease. The role of Spastin in regulating neuronal microtubule stability suggests therapeutic targets for HSP treatment and may provide insight into neurological disorders linked to microtubule dysfunction.
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