CB1カンナビノイド受容体は抗不安定性を媒介します：CB1特異的薬剤による収束遺伝学的および薬理学的証拠

カンナビノイドは、皮質領域でのGABA作動性およびグルタミン酸作動性伝達を調節することが知られています。前者はCB1を介して、後者は新規受容体を介して介しています。薬理学的データは、いくつかの広く使用されているカンナビノイドリガンドが両方の受容体に結合することを示しており、それが行動効果の矛盾を説明するかもしれません。以前、カンナビノイド拮抗薬SR-141716Aは、CB1ノックアウトと野生型動物の両方で行動に影響を与えることを示し、その効果（不安溶解）はCB1遺伝子破壊（不安発生）とは異なることを示しました（不安発生）。現在の実験では、CB1拮抗薬AM-251、および野生型およびCB1ノックアウトマウスでのカンナビノイドアゴニストWIN-55,212-2の効果を研究しました。CB1ノックアウトマウスは、高架プラス迷路の野生型動物よりも不安様行動のスコアが高いことを示しました。AM-251（0.3、1、3 mg/kg）によるCB1受容体の選択的遮断は、野生型マウスでは不安様行動を用量依存的に増加させましたが、ノックアウトには影響はありませんでした。野生の種類では、カンナビノイドアゴニストWIN-55,212-2（1および3 mg/kg）は、CB1選択的拮抗薬AM-251（3 mg/kg）によって廃止された不安様行動の減少を引き起こしました。同じアゴニストは、CB1ノックアウト動物でプラス迷路の行動を変えませんでした。これらのデータは、行動レベルで、AM-251および低濃度で、WIN-55,212-2がマウスのCB1カンナビノイド受容体の選択的リガンドであることを示しています。カンナビノイド拮抗薬SR-141716AおよびCB1拮抗薬AM-251の行動効果に関する我々の研究は、CB1と新規のカンナビノイド受容体がそれぞれ抗療法と不安因子効果を媒介することを示しています。これは、前者のアゴニスト、または後者の拮抗薬が、不安の薬物療法における新しい化合物を有望であることを示唆しています。

Cannabinoids are known to modulate GABAergic and glutamatergic transmission in cortical areas, the former via CB1 and the latter via a novel receptor. Pharmacological data demonstrate that several widely used cannabinoid ligands bind to both receptors, which may explain the inconsistencies in their behavioural effects. Earlier we showed that the cannabinoid antagonist SR-141716A affected behaviour in both CB1 knockout and wild-type animals, and its effect (anxiolysis) was different from that of CB1 gene disruption (anxiogenesis). In the present experiments, we studied the effects of the CB1 antagonist AM-251, and the cannabinoid agonist WIN-55,212-2 in wild-type as well as in CB1 knockout mice. CB1 knockout mice showed higher scores of anxiety-like behaviour than the wild-type animals in the elevated plus-maze. Selective blockade of CB1 receptors by AM-251 (0.3, 1 and 3 mg/kg) increased anxiety-like behaviour dose-dependently in the wild-type mice but had no effect in the knockouts. In wild types, the cannabinoid agonist WIN-55,212-2 (1 and 3 mg/kg) caused a decrease in anxiety-like behaviour, which was abolished by the CB1-selective antagonist AM-251 (3 mg/kg). The same agonist did not change plus-maze behaviour in CB1 knockout animals. These data demonstrate at the behavioural level that AM-251 and, at low concentrations, WIN-55,212-2, are selective ligands of the CB1 cannabinoid receptor in mice. Our studies on the behavioural effects of the cannabinoid antagonist SR-141716A and the CB1 antagonist AM-251 show that the CB1 and the novel cannabinoid receptor mediate anxiolytic and anxiogenic effects, respectively. This suggests that agonists of the former, or antagonists of the latter, are promising new compounds in the pharmacotherapy of anxiety.