p53変異とサイクリンEの過剰発現によるヒト膀胱癌細胞における中心体増幅と染色体の不安定性の誘導

中心体増幅は頻繁にヒト癌で発生し、染色体不安定性（CIN）の主な原因です。マウス細胞では、中心体増幅は、p53の喪失または変異不活性化によって容易に誘導される可能性があります。しかし、ヒト細胞では、内因性p53単独のサイレンシングは中心体増幅またはCINを誘導しませんが、P53変異とヒト癌におけるCIN/中心体増幅の間の高い相関を検出し、追加の調節メカニズム（S）の存在を示唆しています。中心体とゲノムの完全性の数値完全性を保証するヒト細胞。Cyclin Eは、中心体の重複に重要な役割を果たすCDK2の調節サブユニットであり、人間の癌ではしばしば過剰発現しています。サイクリンEの過剰発現は、p53の喪失とともに、ヒト膀胱癌細胞の中心体増幅とCINを効率的に誘導するが、サイクリンEの過剰発現またはp53単独の喪失によってはないことがわかりました。これらの所見を膀胱癌標本に拡張し、中心体増幅はサイクリンEの過剰発現とp53の不活性化の付随的な発生と強く相関しているが、サイクリンEの過剰発現またはp53不活性化だけではないことを発見した。サイクリンE発現はマウス細胞と比較してヒト細胞で厳密に制御されるため、我々の発見は、サイクリンE発現のこの厳しい調節が、ヒト細胞における中心体の数値恒常性の根底にある追加の役割を果たし、サイクリンE発現の規制緩和とともに、不活性化とともに、サイクリンE発現の規制緩和を示唆していることを示唆しています。p53は、中心体増幅をもたらします。

Centrosome amplification frequently occurs in human cancers and is a major cause of chromosome instability (CIN). In mouse cells, centrosome amplification can be readily induced by loss or mutational inactivation of p53. In human cells, however, silencing of endogenous p53 alone does not induce centrosome amplification or CIN, although high degrees of correlation between p53 mutation and CIN/centrosome amplification in human cancer can be detected, suggesting the presence of additional regulatory mechanism(s) in human cells that ensures the numeral integrity of centrosomes and genomic integrity. Cyclin E, a regulatory subunit for CDK2 that plays a key role in centrosome duplication, frequently is overexpressed in human cancers. We found that cyclin E overexpression, together with loss of p53, efficiently induces centrosome amplification and CIN in human bladder cancer cells but not by either cyclin E overexpression or loss of p53 alone. We extended these findings to bladder cancer specimens and found that centrosome amplification is strongly correlated with concomitant occurrence of cyclin E overexpression and p53 inactivation but not with either cyclin E overexpression or p53 inactivation alone. Because cyclin E expression is strictly controlled in human cells compared with mouse cells, our findings suggest that this stringent regulation of cyclin E expression plays an additional role underlying numeral homeostasis of centrosomes in human cells and that deregulation of cyclin E expression, together with inactivation of p53, results in centrosome amplification.