グルコシルセラミドシンターゼの阻害は、癌細胞の薬剤耐性を逆転させません

多剤耐性がん細胞株NCI/ADR（RES）およびMES-SA/DX-5は、化学感受性細胞株MCF7-WTおよびMES-SAよりも高いグリコリピッドレベルとP糖タンパク質発現が高い。細胞毒性薬による細胞の治療中にアポトーシス促進セラミドの蓄積の増加を引き起こすことにより、Glucosylceramide Synthaseをブロックすることにより、グロコシルセラミド合成酵素をブロックすることにより糖尿病生合成を阻害していることが提案されています。両方の多剤耐性細胞株をグルコシルセラミド合成酵素阻害剤PDMP（D-Threo-1-フェニル-2-デカノイラミノ-3-モルホリノ-1-プロパノール）、C9DGJ（N-ノニル - デオキシガラクトンヨジリミシンまたはC4dGJ（N-Butill）で処理しました。-deoxygalactonojirimycin）。PDMPは、以前の報告と一致して、薬剤耐性の大幅な逆転を達成しました。ただし、PDMPよりも選択的なグルコシルセラミド合成酵素阻害剤であるN-アルキル化イミノヌスガルC9DGJおよびC4DGJは、グリコリピッドをPDMPと同程度に枯渇させたにもかかわらず、薬剤耐性の反転を引き起こすことができませんでした。我々の結果は、（a）グルコシルセラミドシンターゼの阻害は多剤耐性を逆転させないことを示唆しており、（b）PDMPによって達成される化学感覚化は、グルコシルセラミドシンターゼのみの阻害によって引き起こされないことを示唆しています。

The multidrug-resistant cancer cell lines NCI/AdR(RES) and MES-SA/DX-5 have higher glycolipid levels and higher P-glycoprotein expression than the chemosensitive cell lines MCF7-wt and MES-SA. Inhibiting glycolipid biosynthesis by blocking glucosylceramide synthase has been proposed to reverse drug resistance in MDR cells by causing an increased accumulation of proapoptotic ceramide during treatment of cells with cytotoxic drugs. We treated both multidrug-resistant cell lines with the glucosylceramide synthase inhibitors PDMP (d-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol), C9DGJ (N-nonyl-deoxygalactonojirimycin) or C4DGJ (N-butyl-deoxygalactonojirimycin). PDMP achieved a significant reversal of drug resistance in agreement with previous reports. However, the N-alkylated iminosugars C9DGJ and C4DGJ, which are more selective glucosylceramide synthase inhibitors than PDMP, failed to cause any reversal of drug resistance despite depleting glycolipids to the same extent as PDMP. Our results suggest that (a) inhibition of glucosylceramide synthase does not reverse multidrug resistance and (b) the chemosensitization achieved by PDMP cannot be caused by inhibition of glucosylceramide synthase alone.