Gタンパク質共役受容体のアロステリック調節

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、ヒトゲノムで最大の受容体スーパーファミリーを構成し、薬物作用の最も一般的な標的を表しています。GPCRSで作用する古典的なアゴニストおよび拮抗薬リガンドは、受容体のオルソステリック部位、つまりその受容体の内因性アゴニストによって認識されている部位に結合する傾向があります。ただし、GPCRSには、さまざまな小分子モジュレータリガンドによって認識できる追加の細胞外のアロステリック結合部位があることが明らかになりました。アロステリックモジュレーターは、GPCRサブタイプのより大きな選択性と安全性の可能性を含む、治療薬としての古典的なオルソステリックリガンドよりも多くの利点を提供します。しかし、GPCRSでのアロステリズムの症状は多様であり、過去には、従来のスクリーニング方法は一般に多くのアロステリックモジュレーターを検出できませんでした。より最近では、細胞ベースの機能アッセイの出現を含む、高スループットスクリーニングの多くの大きな進歩があり、これは以前よりも多くのアロステリックモジュレーターリガンドの発見につながっています。さらに、GPCRでのアロステリックモジュレーター作用の根底にあるさまざまなメカニズムの認識の向上に基づいて、アロステリック効果の検出と定量化のために、多くの強力な分析手法も開発されています。一緒に、これらの進歩は、臨床環境におけるGPCRアロステリックモジュレーターの現在の不足を変更し、多数の障害の治療のために新しい治療エンティティを生成することを約束します。

G protein-coupled receptors (GPCRs) constitute the largest receptor superfamily in the human genome and represent the most common targets of drug action. Classic agonist and antagonist ligands that act at GPCRs tend to bind to the receptor's orthosteric site, that is, the site recognized by the endogenous agonist for that receptor. However, it is now evident that GPCRs possess additional, extracellular, allosteric binding sites that can be recognized by a variety of small molecule modulator ligands. Allosteric modulators offer many advantages over classic orthosteric ligands as therapeutic agents, including the potential for greater GPCR-subtype selectivity and safety. However, the manifestations of allosterism at GPCRs are many and varied and, in the past, traditional screening methods have generally failed to detect many allosteric modulators. More recently, there have been a number of major advances in high throughput screening, including the advent of cell-based functional assays, which have led to the discovery of more allosteric modulator ligands than previously appreciated. In addition, a number of powerful analytical techniques have also been developed exclusively for detecting and quantifying allosteric effects, based on an increased awareness of various mechanisms underlying allosteric modulator actions at GPCRs. Together, these advances promise to change the current paucity of GPCR allosteric modulators in the clinical setting and yield novel therapeutic entities for the treatment of numerous disorders.