遺伝子治療のためのレトロウイルスベクターの使用 - リスクは何ですか？レトロウイルスの病因とそのレトロウイルスベクター媒介遺伝子送達との関連性のレビュー

レトロウイルスベクターを介した遺伝子導入は、遺伝子治療の発生の中心でした。レトロウイルスには、特に永久遺伝子移動が好ましい結果である場合、他のベクトルよりもいくつかの明確な利点があります。レトロウイルスベクターが提供する最も重要な利点は、単一鎖RNAゲノムを標的細胞ゲノムに安定に統合する二重鎖DNA分子に変換する能力です。これは、レトロウイルスベクターを使用して、宿主細胞核ゲノムを永続的に変更できることを意味します。最近、レトロウイルスベクターを介した遺伝子導入、およびより広範な遺伝子治療分野は、レンチウイルスに由来する新しいクラスのレトロウイルスベクターの開発と再誘惑されています。これらは、非サイクリング細胞に感染することができるレトロウイルスの中でユニークな能力を持っています。レンチウイルスに由来するベクターは、テクノロジーの量子飛躍を提供し、in vivoで有意なレベルの遺伝子導入を達成する手段を提供しているように見えます。レトロウイルスの宿主細胞染色体に統合する能力は、挿入的変異誘発と腫瘍性活性化の可能性も高めます。これらの現象は両方とも、特定の種類の野生型レトロウイルスと宿主との相互作用でよく知られています。しかし、最近まで、動物モデルまたは臨床試験のいずれかで、レトロウイルスベクターを介した遺伝子導入の複製では観察されていませんでした。これは、レトロウイルス媒介遺伝子治療の潜在的な欠点が、最近まで、完全にではないにしても、仮説的であると見なされていたことを意味していました。X連鎖重度の複合免疫不全（X-SCID）に対するGammac媒介遺伝子治療の最近の臨床試験は、遺伝性代謝疾患の治療のためのレトロウイルス媒介遺伝子導入の可能性を証明しています。しかし、それは関係する潜在的な危険を示しており、治療の結果として10人の患者のうち2人がT細胞白血病を発症しています。レトロウイルス誘発性の病因の考慮されたレビューは、これらのイベントが定量的ではないにしても予測可能であることを示唆しています。さらに、このようなイベントの確率は、非存在性レトロウイルスに由来する自己活性化ベクトルやベクターの使用など、比較的単純なベクターの変更によって大幅に減少できることが明らかです。ただし、これらのアプローチは完全に開発および検証されていないままです。また、このレビューは、おそらく、複製欠陥のあるレトロウイルスベクターと一般的な関連性のある他の主要なレトロウイルスの病原性メカニズムはないことを示唆しています。これらは、レトロウイルスベクターの慎重な設計とエンジニアリングにより、この遺伝子伝達技術を自信を持って使用し続けることができることを示唆しているため、重要な結論です。

Retroviral vector-mediated gene transfer has been central to the development of gene therapy. Retroviruses have several distinct advantages over other vectors, especially when permanent gene transfer is the preferred outcome. The most important advantage that retroviral vectors offer is their ability to transform their single stranded RNA genome into a double stranded DNA molecule that stably integrates into the target cell genome. This means that retroviral vectors can be used to permanently modify the host cell nuclear genome. Recently, retroviral vector-mediated gene transfer, as well as the broader gene therapy field, has been re-invigorated with the development of a new class of retroviral vectors which are derived from lentiviruses. These have the unique ability amongst retroviruses of being able to infect non-cycling cells. Vectors derived from lentiviruses have provided a quantum leap in technology and seemingly offer the means to achieve significant levels of gene transfer in vivo.The ability of retroviruses to integrate into the host cell chromosome also raises the possibility of insertional mutagenesis and oncogene activation. Both these phenomena are well known in the interactions of certain types of wild-type retroviruses with their hosts. However, until recently they had not been observed in replication defective retroviral vector-mediated gene transfer, either in animal models or in clinical trials. This has meant the potential disadvantages of retroviral mediated gene therapy have, until recently, been seen as largely, if not entirely, hypothetical. The recent clinical trial of gammac mediated gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency (X-SCID) has proven the potential of retroviral mediated gene transfer for the treatment of inherited metabolic disease. However, it has also illustrated the potential dangers involved, with 2 out of 10 patients developing T cell leukemia as a consequence of the treatment. A considered review of retroviral induced pathogenesis suggests these events were qualitatively, if not quantitatively, predictable. In addition, it is clear that the probability of such events can be greatly reduced by relatively simple vector modifications, such as the use of self-inactivating vectors and vectors derived from non-oncogenic retroviruses. However, these approaches remain to be fully developed and validated. This review also suggests that, in all likelihood, there are no other major retroviral pathogenetic mechanisms that are of general relevance to replication defective retroviral vectors. These are important conclusions as they suggest that, by careful design and engineering of retroviral vectors, we can continue to use this gene transfer technology with confidence.