Vardenafil：CGMP特異的ホスホジエステラーゼ-5（PDE5）の阻害におけるシルデナフィルよりも高い効力の構造的基礎

ホスホジエステラーゼ-5（PDE5）阻害剤は、酵素の触媒部位の基質であるCGMPと競合することにより作用します。2つの商品化されたPDE5阻害剤、シルデナフィルとバルデナフィルは、勃起不全の治療に使用されています。これらの2つの化合物は、CGMPのプリンリングを模倣するために使用される複素環リングシステムが異なります。また、ピペラジン側鎖の置換基（エチル/メチル）が異なります。これらは2つの構造的な違いですが、Vardenafilは、精製されたPDE5を阻害するためにシルデナフィルよりも20倍以上の効力を持っています。2つの化合物の効力の違いの分子構造的基礎は、シルデナフィルリングシステムを含むが、ヴァルデナフィルに含まれる添加されたエチル基を含むシルデナフィル（「メチル - シルデナフィル」）の類似体を合成することにより調査されました。シルデナフィル。PDE5を阻害するためのメチルシルデナフィルのIC50は、Demethyl-Vardenafilの64倍強力であることを示しました。これは、IC50に基づいて、SildenafilがVardenafilの40倍の強力であるという発見に似ていました。同様に、PDE5への[3H]バルデナフィル結合を阻害するためのメチルシルデナフィルのEC50は、それがデメチル - ヴァルデナフィルの84倍強力であることを示しましたが、シルデナフィルのEC50はバルデナフィルの31倍強力であることを示しました。ピペラジン部分にメチル/エチル添加されたグループは、PDE5を阻害するためにシルデナフィルとバルデナフィルの効力の違いにほとんど役割を果たしていないが、リングシステムの違いはシルデナフィルよりもヴァルデナフィルのより高い効力で重要な役割を果たすと結論付けられています。

Phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitors act by competing with the substrate, cGMP, for the catalytic site of the enzyme. Two commercialized PDE5 inhibitors, sildenafil and vardenafil, are being used to treat erectile dysfunction. These two compounds differ in the heterocyclic ring system used to mimic the purine ring of cGMP. They also differ in the substituent (ethyl/methyl) of a piperazine side chain. Although these are the only two structural differences, vardenafil has more than 20-fold greater potency than sildenafil for inhibiting purified PDE5. The molecular structural basis for the difference in potency of the two compounds was investigated by synthesizing an analog of sildenafil ("methyl-sildenafil") that contained the sildenafil ring system but with the appended ethyl group found in vardenafil, and an analog of vardenafil ("demethyl-vardenafil") that contained the vardenafil ring system but with the appended methyl group found in sildenafil. The IC50 of methyl-sildenafil for inhibiting PDE5 indicated that it was 64 times less potent than demethyl-vardenafil, which was similar to the finding that, based on IC50, sildenafil was 40 times less potent than vardenafil. Similarly, the EC50 of methyl-sildenafil for inhibiting [3H]vardenafil binding to PDE5 indicated that it was 84 times less potent than demethyl-vardenafil, while the EC50 for sildenafil indicated that it was 31 times less potent than vardenafil. It is concluded that the methyl/ethyl appended group on the piperazine moiety plays very little role in the difference in potency between sildenafil and vardenafil for inhibiting PDE5, whereas the differences in the ring systems play a critical role in higher potency of vardenafil over sildenafil.