カルスタビン欠乏症、リアノジン受容体、および突然の心臓死

変化した心臓リアノジン受容体（RYR2）機能は、心不全と遺伝的型の不整脈において重要な役割を果たしています。RYR2は、心筋細胞質網状網（SR）の主要な細胞内Ca2+放出チャネルを構成します。ペプチジル - プロリルイソメラーゼCalstabin2（FKBP12.6）は、RYR2高分子シグナル伝達複合体の成分です。Ryr2へのCalstabin2結合は、Ryr2のSer2809のPKAリン酸化によって調節されます。Ryr2のPKAリン酸化は、Calstabin2の結合親和性を低下させ、Ca2+依存性の活性化に対するRyr2の開いた確率と感度を増加させます。心不全では、Ryr2がチャネル複合体からcalstabin2を枯渇させる慢性PKA過剰リン酸化が慢性的にPKAになることが研究の大部分であることがわかりました。Calstabin2解離により、拡張期SR Ca2+漏れが、細胞内Ca2+サイクリングの低下と心臓収縮性の低下に寄与します。運動誘発性不整脈と突然の心臓死の遺伝的形態に関連するミスセンス変異は、カルスタビン2結合親和性と漏れのあるRYR2チャネルの減少も引き起こします。Ryr2機能と励起制御の結合に対するCalstabin2の重要性をレビューし、心不全およびトリガーされた不整脈における異常なカルシウムサイクリングの中心的なメカニズムとしてのCalstabin2結合の調節不全を関係する新しい観察結果について議論します。

Altered cardiac ryanodine receptor (RyR2) function has an important role in heart failure and genetic forms of arrhythmias. RyR2 constitutes the major intracellular Ca2+ release channel in the cardiac sarcoplasmic reticulum (SR). The peptidyl-prolyl isomerase calstabin2 (FKBP12.6) is a component of the RyR2 macromolecular signaling complex. Calstabin2 binding to RyR2 is regulated by PKA phosphorylation of Ser2809 in RyR2. PKA phosphorylation of RyR2 decreases the binding affinity for calstabin2 and increases RyR2 open probability and sensitivity to Ca2+-dependent activation. In heart failure, a majority of studies have found that RyR2 becomes chronically PKA hyper-phosphorylated which depletes calstabin2 from the channel complex. Calstabin2 dissociation causes a diastolic SR Ca2+ leak contributing to depressed intracellular Ca2+ cycling and decreased cardiac contractility. Missense mutations linked to genetic forms of exercise-induced arrhythmias and sudden cardiac death also cause decreased calstabin2-binding affinity and leaky RyR2 channels. We review the importance of calstabin2 for RyR2 function and excitation-contraction coupling, and discuss new observations that implicate dysregulation of calstabin2 binding as a central mechanism for abnormal calcium cycling in heart failure and triggered arrhythmias.