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インドールアルキルフェニルピペラジンの系統的な構造修飾により、このクラスの 5-HT(1A) 受容体アゴニスト内の選択性と親和性が向上しました。インドールの5位に電子吸引基を導入するとセロトニントランスポーターの親和性が高まり、ここではシアノ基が最良の置換基であることが判明した。5-フルオロおよび5-シアノ置換インドールは、in vitroおよびin vivo試験で同等の結果を示し、これらの置換基間の生物学的等価性は、分子の静電ポテンシャルと双極子モーメントの計算によって裏付けられました。有望な in vitro データを示した化合物は、ex vivo (p-クロロアンフェタミンアッセイ) および in vivo (超音波発声) 試験でさらに検査されました。アリールピペラジン部分の最適化により、5-ベンゾフラニル-2-カルボキサミドが 5-HT トランスポーターと 5-HT(1A) 受容体の親和性を高め、D(2) 受容体結合を抑制するのに最適であることが示されました。5-[4-[4-(5-シアノ-3-インドリル)ブチル]-1-ピペラジニル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド 29 (ビラゾドン、EMD 68843) は、ナノモル以下の 5-HT(1A) を含む高選択性 5-HT(1A) 受容体アゴニスト [GTPγS、ED(50) = 1.1 nM] として同定されました。親和性 [IC(50) = 0.2 nM]、サブナノモルの 5-HT 再取り込み阻害剤 [RUI = 0.5 nM] で、他の GPCR に対して優れた選択性を示します (例、D(2)、IC(50) = 666 nM)。
インドールアルキルフェニルピペラジンの系統的な構造修飾により、このクラスの 5-HT(1A) 受容体アゴニスト内の選択性と親和性が向上しました。インドールの5位に電子吸引基を導入するとセロトニントランスポーターの親和性が高まり、ここではシアノ基が最良の置換基であることが判明した。5-フルオロおよび5-シアノ置換インドールは、in vitroおよびin vivo試験で同等の結果を示し、これらの置換基間の生物学的等価性は、分子の静電ポテンシャルと双極子モーメントの計算によって裏付けられました。有望な in vitro データを示した化合物は、ex vivo (p-クロロアンフェタミンアッセイ) および in vivo (超音波発声) 試験でさらに検査されました。アリールピペラジン部分の最適化により、5-ベンゾフラニル-2-カルボキサミドが 5-HT トランスポーターと 5-HT(1A) 受容体の親和性を高め、D(2) 受容体結合を抑制するのに最適であることが示されました。5-[4-[4-(5-シアノ-3-インドリル)ブチル]-1-ピペラジニル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド 29 (ビラゾドン、EMD 68843) は、ナノモル以下の 5-HT(1A) を含む高選択性 5-HT(1A) 受容体アゴニスト [GTPγS、ED(50) = 1.1 nM] として同定されました。親和性 [IC(50) = 0.2 nM]、サブナノモルの 5-HT 再取り込み阻害剤 [RUI = 0.5 nM] で、他の GPCR に対して優れた選択性を示します (例、D(2)、IC(50) = 666 nM)。
Systematic structural modifications of indolealkylphenylpiperazines led to improved selectivity and affinity within this class of 5-HT(1A) receptor agonists. Introduction of electron-withdrawing groups in position 5 on the indole raises serotonin transporter affinity, and the cyano group proved to be the best substituent here. 5-Fluoro and 5-cyano substituted indoles show comparable results in in vitro and in vivo tests, and bioisosterism between these substituents was supported by calculation of the molecular electrostatic potentials and dipole moments. Compounds showing promising in vitro data were further examined in ex vivo (p-chloroamphetamine assay) and in vivo (ultrasonic vocalization) tests. Optimization of the arylpiperazine moiety indicated that the 5-benzofuranyl-2-carboxamide was best suited to increase 5-HT transporter and 5-HT(1A) receptor affinity and to suppress D(2) receptor binding. 5-[4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)butyl]-1-piperazinyl]benzofuran-2-carboxamide 29 (vilazodone, EMD 68843) was identified as a highly selective 5-HT(1A) receptor agonist [GTPgammaS, ED(50) = 1.1 nM] with subnanomolar 5-HT(1A) affinity [IC(50) = 0.2 nM] and as a subnanomolar 5-HT reuptake inhibitor [RUI = 0.5 nM] showing a great selectivity to other GPCRs (e.g., D(2), IC(50) = 666 nM).
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