チミジル酸シンターゼとジヒドロ葉酸レダクターゼの翻訳自己調節

葉酸依存性酵素、チミジル酸シンターゼ（TS）およびジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）は、DNA合成とDNA修復を維持するための必要なヌクレオチド前駆体を提供するために重要です。酵素触媒におけるそれらの重要な役割に加えて、これら2つの酵素は現在、RNA結合タンパク質として機能することが示されています。in vitroおよびin vivoの実験モデルシステムを使用して、TSタンパク質の独自の同族mRNAへの結合の機能的結果、およびDHFRの独自のDHFR mRNAへの結合が翻訳抑制であることを示しました。ここでは、TSおよびDHFR発現の翻訳自己調節制御に焦点を当てた研究をレビューおよび更新し、これらの特定のRNAタンパク質相互作用に必要な分子要素を議論します。さらに、これらの通常の翻訳自己調節フィードバックメカニズムの廃止が細胞薬耐性の急速な発達の分子基盤を提供することを示す証拠を提示します。

The folate-dependent enzymes, thymidylate synthase (TS) and dihydrofolate reductase (DHFR) are critical for providing the requisite nucleotide precursors for maintaining DNA synthesis and DNA repair. In addition to their essential roles in enzyme catalysis, these two enzymes have now been shown to function as RNA binding proteins. Using in vitro and in vivo experimental model systems, we have shown that the functional consequence of binding of TS protein to its own cognate mRNA, as well as binding of DHFR to its own DHFR mRNA, is translational repression. Herein, we review and update studies focusing on the translational autoregulatory control of TS and DHFR expression and discuss the molecular elements that are required for these specific RNA-protein interactions. Moreover, we present evidence showing that abrogation of these normal translational autoregulatory feedback mechanisms provides the molecular basis for the rapid development of cellular drug resistance.