CPG DNAは、TLR9を必要とし、IL-10と協力する自然経路を介してヒトB細胞を活性化することにより、IgGクラススイッチDNA組換えを誘導します。

TLRは、自然免疫応答を開始するパターン認識受容体です。TLR9は、低メチル化CPGモチーフで微生物DNAを検出し、ヒトでは、IFN-α-α産生プジラシチト樹状細胞およびB細胞によって優先的に発現されます。IFN-alphaの放出を支持することに加えて、TLR9はB細胞の活性化、増殖、およびIgM産生を信号します。最近の発見は、CPG DNA-TLR9相互作用が、DNA反応性IgGの調節不全産生を特徴とする2つの自己免疫障害、2つの自己免疫障害である全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチに重要な役割を果たすことを示唆しています。CPG DNAは、IL-と協力するTLR9を介したNF-Kappab-REL依存性の生来経路を介してB細胞を活性化することにより、生殖系C（ガンマ）1、C（ガンマ）2、およびC（ガンマ）3遺伝子転写を開始することを示しています。10を介して統計タンパク質とIFN応答因子。この経路は、IgGを介した自己免疫障害の臨床症状を弱める薬物であるクロロキンによって阻害されます。生殖細胞C（ガンマ）遺伝子転写は、B細胞クラスのスイッチ誘導機械の重要な要素である活性化誘発シチジンデアミナーゼのアップレギュレーションに関連しており、続いてC（Micro）からC（ガンマへのクラススイッチDNA組換えが続きます。）1、C（ガンマ）2、およびC（ガンマ）3。その後のIgG産生には、IFN-alphaにさらされると樹状細胞によって生成されるTNFファミリー（BAFF）のBCRとB細胞活性化因子からの追加のシグナルが必要です。我々の発見は、CPG DNA-TLR9相互作用が、病原体に対する初期のT細胞非依存性IgG応答を開始または増幅するために重要である可能性があることを示唆しています。これは、感染中に放出されるCPG DNAが自己反応性B細胞を刺激してIgMからより病原性IgGアイソタイプに切り替えることにより、自己免疫を悪化させる可能性があることを意味します。

TLRs are pattern recognition receptors that initiate innate immune responses. TLR9 detects microbial DNA with hypomethylated CpG motifs and in humans is preferentially expressed by IFN-alpha-producing plasmacytoid dendritic cells and B cells. In addition to favoring IFN-alpha release, TLR9 signals B cell activation, proliferation, and IgM production. Recent findings suggest that CpG DNA-TLR9 interaction plays a key role in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, two autoimmune disorders characterized by dysregulated production of DNA-reactive IgG. We show that CpG DNA initiates germline C(gamma)1, C(gamma)2, and C(gamma)3 gene transcription by activating B cells through a TLR9-mediated NF-kappaB-Rel-dependent innate pathway that cooperates with IL-10 through STAT proteins and IFN-responsive factors. This pathway is inhibited by chloroquine, a drug that attenuates the clinical manifestations of IgG-mediated autoimmune disorders. Germline C(gamma) gene transcription is associated with up-regulation of activation-induced cytidine deaminase, a key element of the B cell class switch-inducing machinery, and is followed by class switch DNA recombination from C(micro) to C(gamma)1, C(gamma)2, and C(gamma)3. Subsequent IgG production requires additional signals from BCR and a B cell-activating factor of the TNF family (BAFF), produced by dendritic cells upon exposure to IFN-alpha. Our findings suggest that CpG DNA-TLR9 interaction may be important to initiate or amplify early T cell-independent IgG responses against pathogens. This implies that CpG DNA released during infections may exacerbate autoimmunity by stimulating autoreactive B cells to switch from an IgM to a more pathogenic IgG isotype.