ヒトのスルホトランスフェラーゼSult1a1遺伝子は、SP1およびGA結合タンパク質によって相乗的な方法で調節されています

ヒトのスルホトランスフェラーゼSult1a1は、肝臓で高度に発現し、薬物、発がん物質、およびステロイドのスルホン化を媒介する重要な第II相生体異物代謝酵素です。この研究まで、Sult1aサブファミリーの転写調節はほとんど未開拓でした。一次ヒト肝細胞の予備実験では、他の代謝酵素とは異なり、デキサメタゾンや3-メチルコラントレンなどの核受容体活性化因子に応答してSult1a mRNAレベルが変化しないことが示されました。HEPG2細胞を使用して、Tata -Less Sult1A1プロモーターの高い活性は、転写開始部位から-112ヌクレオチド内にあるSP1およびETS転写因子結合部位（EBS）の存在に依存することが示されました。密接に関連するSult1A3カテコールアミンスルホトランスフェラーゼの相同プロモーターは、成体肝臓の無視できるレベルで発現し、SULT1A1よりも70％少ない活性を示しました。これは、EBSの2塩基対差によって引き起こされることが示されました。ETS転写因子GA結合タンパク質（GABP）は、Sult1a1 EBSに結合することが示されており、ショウジョウバエMelanogaster S2細胞のSult1a1プロモーターをトランス活性化することができました。SP1の同時トランスフェクションは、GABPを介した活性化を10倍相乗的に増強する可能性があります。SP1とGABPのみがSult1a3プロモーター活性を誘導する可能性がありますが、このプロモーターにEBSがないため、2つの要因間の相乗的相互作用が妨げられました。この研究は、Sult1a1遺伝子の転写調節に関する最初の洞察を報告し、密接に関連するSult1a3遺伝子の調節における重要な違いを特定します。これは、成体肝臓で観察される2つの酵素の微分発現パターンを説明します。

Human sulfotransferase SULT1A1 is an important phase II xenobiotic metabolizing enzyme that is highly expressed in the liver and mediates the sulfonation of drugs, carcinogens, and steroids. Until this study, the transcriptional regulation of the SULT1A subfamily had been largely unexplored. Preliminary experiments in primary human hepatocytes showed that SULT1A mRNA levels were not changed in response to nuclear receptor activators, such as dexamethasone and 3-methylcolanthrene, unlike other metabolizing enzymes. Using HepG2 cells, the high activity of the TATA-less SULT1A1 promoter was shown to be dependent on the presence of Sp1 and Ets transcription factor binding sites (EBS), located within -112 nucleotides from the transcriptional start site. The homologous promoter of the closely related SULT1A3 catecholamine sulfotransferase, which is expressed at negligible levels in the adult liver, displayed 70% less activity than SULT1A1. This was shown to be caused by a two-base pair difference in the EBS. The Ets transcription factor GA binding protein (GABP) was shown to bind the SULT1A1 EBS and could transactivate the SULT1A1 promoter in Drosophila melanogaster S2 cells. Cotransfection of Sp1 could synergistically enhance GABP-mediated activation by 10-fold. Although Sp1 and GABP alone could induce SULT1A3 promoter activity, the lack of the EBS on this promoter prevented a synergistic interaction between the two factors. This study reports the first insight into the transcriptional regulation of the SULT1A1 gene and identifies a crucial difference in regulation of the closely related SULT1A3 gene, which accounts for the two enzymes' differential expression patterns observed in the adult liver.