ゲフィチニブは、マウスのイリノテカンの抗腫瘍活性と経口バイオアベイラビリティを強化します

単一剤としてERBB1阻害剤として、Gefitinib（Iressa; ZD1839）は、ERBB1受容体を発現しない10個の小児腫瘍異種移植片のパネルに対する最小限の活性を示しました。しかし、イリノテカン（CPT-11）と組み合わされて、8つのモデルのうち4つ（P <0.05）で加法活性よりも有意に大きいことが観察され、この組み合わせは3つの追加の腫瘍株に対して強化された活性を示しました。SN-38（イリノテカンの活性代謝産物）に耐性を付与するトランスポーターである乳がん抵抗性タンパク質（ABCG2）は、免疫組織化学によって調べられた9つの異種移植モデルの6つで容易に検出されました。in vitro gefitinibは、機能性ABCG2を過剰発現した細胞株でのみSn-38に対する耐性を強力に逆転させました。ただし、ABCG2の過剰発現は蓄積を減少させず、[（14）c] gefitinibの流出速度を増加させませんでした。これらの結果とマウス組織におけるABCG2の分布に基づいて、イリノテカンの薬物動態を調節するゲフィチニブの能力を評価しました。経口ゲフィチニブ同時投与により、静脈内投与されたイリノテカンのクリアランスが変化しませんでした。しかし、ゲフィチニブ治療は、同時経口投与後のイリノテカンの経口バイオアベイラビリティを劇的に増加させました。ゲフィチニブは、細胞レベルでSN-38活性を調節して、薬物排出を阻害することによりABCG2によって媒介される腫瘍抵抗性を逆転させる可能性があり、潜在的にヒトで使用されて、イリノテカンなどの吸収性の低いカンプトテシンの経口バイオアベイラビリティを調節することができます。

As a single agent the ERBB1 inhibitor, gefitinib (Iressa; ZD1839) showed minimal activity against a panel of 10 pediatric tumor xenografts that do not express the ERBB1 receptor. However, combined with irinotecan (CPT-11), significantly greater than additive activity was observed in four of eight models (P < 0.05), and the combination showed enhanced activity against three additional tumor lines. Breast cancer resistance protein (ABCG2), a transporter that confers resistance to SN-38 (the active metabolite of irinotecan), was readily detected in six of nine xenograft models examined by immunohistochemistry. In vitro gefitinib potently reversed resistance to SN-38 only in a cell line that overexpressed functional ABCG2. However, overexpression of ABCG2 did not decrease accumulation nor increase the rate of efflux of [(14)C]gefitinib. On the basis of these results and the distribution of Abcg2 in mouse tissues, we assessed the ability of gefitinib to modulate irinotecan pharmacokinetics. Oral gefitinib coadministration resulted in no change in clearance of intravenously administered irinotecan. However, gefitinib treatment dramatically increased the oral bioavailability of irinotecan after simultaneous oral administration. It is concluded that gefitinib may modulate SN-38 activity at the cellular level to reverse tumor resistance mediated by ABCG2 through inhibiting drug efflux and may be used potentially in humans to modulate the oral bioavailability of a poorly absorbed camptothecin such as irinotecan.