葉酸サイクルの数学モデル：葉酸恒常性への新しい洞察

数学モデルは、標準的な生化学動態に基づいて葉酸サイクル用に開発されています。このモデルを使用して、葉酸恒常性のいくつかの異なるメカニズムに関する新しい洞察を提供します。このモデルは、葉酸サイクルの各ループを通る葉酸基質とフラックスの既知のプールサイズを再現し、さまざまな実験研究で観察される定性的挙動を持っています。メチオニン合成酵素反応のV（最大）の減少としてモデル化されたビタミンB（12）欠乏は、5-メチルテトラヒドロ葉酸（「メチルトラップ」）としての葉酸の蓄積を介して二次葉酸欠乏症をもたらします。恒常性の1つの形態は、チミジル酸シンターゼとジヒドロ葉酸レダクターゼの100倍のアップレギュレーション（G（1）/S遷移で発生することが知られている）が、葉酸サイクルの他の反応に影響を与えることなくピリミジン産生を劇的に増加させるという事実によって明らかにされています。。また、モデルは、メトトレキサートの効果に関する実験的および臨床研究と一致して、チミジル酸シンターゼ反応を著しく阻害するために、ジヒドロ葉酸還元酵素のほぼ全体の阻害が必要であると予測しています。酵素パラメーターの変動に対する感度は、サイクルが局所的である傾向があり、2つの葉酸基質を相互変換する反応の数に反比例します。別の形態の恒常性は、葉酸酵素に対する葉酸基質の非酵素結合の結果です。葉酸結合がなければ、反応の速度は総葉酸が減少するとほぼ直線的に減少します。葉酸結合とアロステリック阻害の存在下で、速度は総葉酸が減少するにつれて顕著な恒常性を示します。

A mathematical model is developed for the folate cycle based on standard biochemical kinetics. We use the model to provide new insights into several different mechanisms of folate homeostasis. The model reproduces the known pool sizes of folate substrates and the fluxes through each of the loops of the folate cycle and has the qualitative behavior observed in a variety of experimental studies. Vitamin B(12) deficiency, modeled as a reduction in the V(max) of the methionine synthase reaction, results in a secondary folate deficiency via the accumulation of folate as 5-methyltetrahydrofolate (the "methyl trap"). One form of homeostasis is revealed by the fact that a 100-fold up-regulation of thymidylate synthase and dihydrofolate reductase (known to occur at the G(1)/S transition) dramatically increases pyrimidine production without affecting the other reactions of the folate cycle. The model also predicts that an almost total inhibition of dihydrofolate reductase is required to significantly inhibit the thymidylate synthase reaction, consistent with experimental and clinical studies on the effects of methotrexate. Sensitivity to variation in enzymatic parameters tends to be local in the cycle and inversely proportional to the number of reactions that interconvert two folate substrates. Another form of homeostasis is a consequence of the nonenzymatic binding of folate substrates to folate enzymes. Without folate binding, the velocities of the reactions decrease approximately linearly as total folate is decreased. In the presence of folate binding and allosteric inhibition, the velocities show a remarkable constancy as total folate is decreased.