長寿命成長ホルモン受容体ノックアウトマウス：インスリン様成長因子の減少I/インスリンシグナル伝達とカロリー制限の相互作用

IGF-I/インスリンシグナル伝達とカロリー制限（CR）の減少は、寿命を延ばし、年齢関連疾患を遅らせることが知られています。これら2つの介入の相互作用に対処するために、離乳時から20か月間、正常（N）および長寿命のGH受容体ノックアウト（GHRKO）マウスをCRにしました。また、比較のために、GHを過剰発現し、短命でインスリン抵抗性であるウシGHトランスジェニック（BGH TG）マウスを使用しました。循環インスリンとIGF-Iレベルは、N動物でCRによって減少しましたが、Ghrko動物は非常に低いインスリンと検出不能なIGF-Iを示しました。一貫して、肝臓のAktリン酸化はCRによって減少し、Ghrkoマウスでは非常に低かった。BGH TGマウスは、アクティブAktの増加を示しました。フォークヘッドボックスO1（FOXO1）転写因子は、mRNAレベルでCRとGHRKOによって加えて増加しました。ただし、FOXO1タンパク質レベルはGhrkoマウスでのみ上昇しました。コアクチベーターペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1alphaは、Ghrkoマウスの遺伝子レベルとタンパク質レベルの両方で増加しました。N-CRおよびGhrkoマウスは、N AD Libitum Fedマウスと比較して、リン酸化酸化酸素応答元素結合タンパク質および活性p38の増加も示し、これらのタンパク質のレベルはBGH TGマウスで大幅に減少しました。デアセチラーゼサーチュイン1（SIRT1）のタンパク質レベルは、2つのCRグループで上昇し、予想外にもBGH TGマウスでも上昇しました。これらの結果は、げっ歯類の寿命の調節におけるAKT/FOXO1経路の主要な役割を示唆しています。活性化された糖新生経路と脂肪代謝の増加は、寿命に及ぼす体性およびインスリンシグナル伝達の減少の効果の媒介に関与する可能性があります。これらの結果は、GH受容体/GH結合タンパク質遺伝子の破壊を標的としたという証拠にも追加され、CRはオーバーラップ、しかし明確なメカニズムを介して作用します。

Reduced IGF-I/insulin signaling and caloric restriction (CR) are known to extend the life span and delay age-related diseases. To address the interaction of these two interventions, we subjected normal (N) and long-lived GH receptor knockout (GHRKO) mice to CR for 20 months starting at weaning. We also used bovine GH transgenic (bGH Tg) mice, which overexpress GH and are short-lived and insulin resistant, for comparison. Circulating insulin and IGF-I levels were reduced by CR in N animals, whereas GHRKO animals exhibited very low insulin and undetectable IGF-I. Consistently, hepatic Akt phosphorylation was reduced by CR and was very low in GHRKO mice. bGH Tg mice exhibited increased active Akt. The forkhead box O1 (Foxo1) transcription factor was additively increased by CR and GHRKO at the mRNA level. However, Foxo1 protein levels were only elevated in GHRKO mice. The coactivator peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1alpha was increased at both gene and protein levels in GHRKO mice. N-CR and GHRKO mice also exhibited increased phosphorylated cAMP response element-binding protein and active p38 compared with the N ad libitum-fed mice, and the levels of these proteins were greatly diminished in bGH Tg mice. The protein levels of the deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) were elevated in the two CR groups and, unexpectedly, also in bGH Tg mice. These results suggest a major role for the Akt/Foxo1 pathway in the regulation of longevity in rodents. An activated gluconeogenic pathway and increased fat metabolism may be involved in mediating the effects of reduced somatotropic and insulin signaling on longevity. These results also add to the evidence that targeted disruption of the GH receptor/GH-binding protein gene and CR act via overlapping, but distinct, mechanisms.