LMNA R482W変異によるダニガン型の家族性部分脂肪異系の患者は、筋肉および心臓の異常を示します

ラミンA/C遺伝子（LMNA）の突然変異による疾患は、神経筋および心ジストロフィー、リポジトロフィー、早期老化症候群を含む非常に不均一です。この研究では、ヘテロ接合LMNA R482W変異を持つ患者の神経筋および心臓の表現型を特徴づけました。10人の影響を受ける被験者を含む2人の無関係な家族の14人の患者が研究されました。2つの発端者は、脂肪栄養および/または糖尿病について言及されていました。LMNAで変異した患者でのみ観察される脂肪異系は、重症度がさまざまであり、微perbert的な被験者に限定されていました。脂肪症と代謝障害は、首が拡大している場合でも、女性ではより深刻でした。女性の高トリグリセリド血症とヒルシュティズムの重症度は、インスリン抵抗性の重症度に関連していました。臨床的筋肉変化は、LMNAミューティング患者にのみ存在していました。臨床的および組織学的検査では、典型的な麻痺後のFPLD表現型に関連する小児期から存在していた42歳の女性に、無効な進行性四肢帯の筋ジストロフィーが示されました。8人の成人のうち6人が、ふくらはぎの肥大症、筋周囲の筋肉萎縮、および近位下肢の衰弱による転がり歩行の関連を提示しました。筋肉組織学は、そのうちの1つで筋ジストロフィーと互換性があり、脂質液滴の非特異的な過剰（3つの場合）を示しました。ラミンA/Cの免疫染色は、6つの筋肉生検で正常でした。驚くべきことに、Calpain 3の発現は、重度の四肢帯筋ジストロフィーを持つ患者では検出できませんでしたが、この遺伝子は分子の変化を明らかにしませんでした。心臓レベルでは、FPLD患者では心臓中隔肥大とアテローム性動脈硬化症が頻繁に発生しました。さらに、24歳のFPLD患者には、症候性の第2度房室ブロックがありました。結論として、FPLD関連のLMNA R482W変異の影響を受けたほとんどのリポジストロフィ患者は、筋肉および心臓の異常を示すことを示しました。ミオパシーおよび脂肪栄養表現型の発生と重症度はさまざまであり、関連していませんでした。筋肉の表現型は、四肢ガードル筋ジストロフィーの刺激的でした。心肥大と進行性アテローム性動脈硬化症が頻繁に発生しました。FPLD患者は、基礎となるLMNA変異がどうであれ、慎重な神経筋および心臓検査を受ける必要があります。

Diseases due to mutations in the lamin A/C gene (LMNA) are highly heterogeneous, including neuromuscular and cardiac dystrophies, lipodystrophies, and premature ageing syndromes. In this study we characterized the neuromuscular and cardiac phenotypes of patients bearing the heterozygous LMNA R482W mutation, which is the most frequent genotype associated with the familial partial lipodystrophy of the Dunnigan type (FPLD). Fourteen patients from two unrelated families, including 10 affected subjects, were studied. The two probands had been referred for lipoatrophy and/or diabetes. Lipodystrophy, exclusively observed in LMNA-mutated patients, was of variable severity and limited to postpubertal subjects. Lipodystrophy and metabolic disturbances were more severe in women, even if an enlarged neck was a constant finding. The severity of hypertriglyceridemia and hirsutism in females was related to that of insulin resistance. Clinical muscular alterations were only present in LMNA-mutated patients. Clinical and histological examination showed an invalidating, progressive limb-girdle muscular dystrophy in a 42-yr-old woman that had been present since childhood, associated with a typical postpubertal FPLD phenotype. Six of eight adults presented the association of calf hypertrophy, perihumeral muscular atrophy, and a rolling gait due to proximal lower limb weakness. Muscular histology was compatible with muscular dystrophy in one of them and/or showed a nonspecific excess of lipid droplets (in three cases). Immunostaining of lamin A/C was normal in the six muscular biopsies. Surprisingly, calpain 3 expression was undetectable in the patient with the severe limb-girdle muscular dystrophy, although the gene did not reveal any molecular alterations. At the cardiac level, cardiac septal hypertrophy and atherosclerosis were frequent in FPLD patients. In addition, a 24-yr-old FPLD patient had a symptomatic second degree atrioventricular block. In conclusion, we showed that most lipodystrophic patients affected by the FPLD-linked LMNA R482W mutation show muscular and cardiac abnormalities. The occurrence and severity of the myopathic and lipoatrophic phenotypes varied and were not related. The muscular phenotype was evocative of limb girdle muscular dystrophy. Cardiac hypertrophy and advanced atherosclerosis were frequent. FPLD patients should receive careful neuromuscular and cardiac examination whatever the underlying LMNA mutation.