H1ヒスタミン受容体は、ヒトの角化細胞の炎症反応を媒介します

背景：ケラチノサイトは、T細胞媒介皮膚疾患の開始と増幅に関与しています。これらの障害中、ヒスタミンは居住者の皮膚細胞と移住性白血球の両方から放出され、樹状細胞、単球、リンパ球の機能に影響を与える可能性があります。ケラチノサイトに対するヒスタミンの影響に関する情報はほとんどありません。 目的：ヒトケラチノサイト上の機能性H1受容体の存在と、これらの細胞における炎症性分子の発現を調節するヒスタミンの能力を調べる。 方法：健康な被験者からの静止およびサイトカイン活性化ケラチノサイトの原発性培養物を、ヒスタミンH1受容体の発現とヒスタミン受容体アゴニストおよび拮抗薬への暴露後の炎症性メディエーターの産生について分析しました。 結果：培養角化細胞は、IFN-Gamma、TNF-alpha、またはIL-4の影響を受けなかったH1受容体mRNAとタンパク質を構成的に発現しました。H1ではなく、H2アゴニストはケラチノサイトにカルシウムフラックスを誘発しました。ヒスタミン（10-7〜10 -4 mol/L）またはベータヒスチンによるケラチノサイトの処理により、MHCクラスII分子ではなく、膜間接着分子1およびMHCクラスIのIFN-GAMMA誘導発現が増加しました。さらに、H1刺激は、基底CCケモカインリガンド（CCL）-5/RANTESおよびGM-CSF分泌を促進し、ケモカインCCL2/単球化学誘引剤タンパク質のIFN-GAMMA誘発性放出を増強しました。 GM-CSFと同時に。H1抗ヒスタミン性レボセチリジンの投与は、H2抗ヒスタミン性シメチジンの投与ではなく、調査対象のすべての炎症性分子のヒスタミン依存性発現を用量依存的に廃止しました（0.01-10 Mumol/L）。高用量のレボセチリジンは、IFN-Gammaによってのみ誘導される細胞間接着分子1、CCL5/RANTES、およびGM-CSF放出も減少させました。 結論：ヒスタミンは、H1受容体を介してケラチノサイトに炎症誘発効果を発揮し、これらの効果はレボセチリジンによって効率的に阻害されます。

BACKGROUND: Keratinocytes participate in initiation and amplification of T-cell-mediated skin diseases. During these disorders, histamine can be released from both residents skin cells and immigrating leukocytes, and can affect the functions of dendritic cells, monocytes, and lymphocytes. Little information is available on the effects of histamine on keratinocytes. OBJECTIVE: To examine the presence of functional H1 receptors on human keratinocytes and the capacity of histamine to modulate the expression of inflammatory molecules in these cells. METHODS: Primary cultures of resting and cytokine-activated keratinocytes from healthy subjects were analyzed for histamine H1 receptor expression and the production of inflammatory mediators after exposure to histamine receptor agonists and antagonists. RESULTS: Cultured keratinocytes constitutively expressed the H1 receptor mRNA and protein, which was not influenced by IFN-gamma, TNF-alpha, or IL-4. H1 but not H2 agonists induced calcium fluxes in keratinocytes. Treatment of keratinocytes with histamine (10 -7 to 10 -4 mol/L) or beta-histine increased the IFN-gamma-induced expression of membrane intercellular adhesion molecule 1 and MHC class I but not MHC class II molecules. Moreover, H1 stimulation promoted basal CC chemokine ligand (CCL)-5/RANTES and GM-CSF secretion and augmented IFN-gamma-induced release of the chemokines CCL2/monocyte chemoattractant protein 1, CCL5/RANTES, CCL20/macrophage inflammatory protein 3alpha, and CXC chemokine ligand 10/IFN-induced protein of 10 kd, as well as GM-CSF. Administration of the H1 antihistamine levocetirizine, but not of the H2 antihistamine cimetidine, abolished histamine-dependent expression of all of the investigated proinflammatory molecules in a dose-dependent manner (0.01-10 mumol/L). Levocetirizine at higher doses also reduced intercellular adhesion molecule 1, CCL5/RANTES, and GM-CSF release induced solely by IFN-gamma. CONCLUSION: Histamine exerts proinflammatory effects on keratinocytes via the H1 receptor, and these effects are efficiently inhibited by levocetirizine.