生体異物活性化核妊娠X受容体（PXR）による老化マーカータンパク質DHEA-スルホトランスフェラーゼの遺伝子調節

デヒドロエピアンドロステロン（DHEA） - スルホトランスフェラーゼ（SULT2A1）は、生理学的ヒドロキシステロイド、多様な薬物、およびその他の異種症状の基質選好を伴う第II相代謝/解毒酵素です。ファーストパス組織（肝臓と腸）は、高レベルでSult2A1を発現します。老化した雄のげっ歯類では、肝臓のSult2A1遺伝子転写が著しく強化され、カロリー制限がこの増加を遅らせます。アンドロゲン受容体はこの遺伝子の負の調節因子であるため、アンドロゲン受容体の肝臓発現の肝臓がアンドロゲン受容体の肝臓発現の喪失を部分的に説明しています。生体異物代謝におけるその役割に沿って、Sult2A1遺伝子は妊娠X受容体（PXR）によって誘導されます。PXRは、内視症（天然ステロイド）および生体異物（治療薬および環境化学物質）分子によって活性化される異種センシング核受容体です。核内受容体のコンセンサス半分のサイト結合配列の倒立反復配置（IR0）は、Sult2A1プロモーターの生体異物誘導を仲介します。IR0要素は、PXRおよびそのヘテロダイマーパートナーのレチノイドX受容体（RXR-alpha）の特異的結合部位であり、異種プロモーターのPXRを介した誘導を指示します。アンドロゲン受容体の発現の喪失とは対照的に、PXRおよびRXR-alpha mRNAの発現は老化中に不変です。アンドロゲン受容体による抑制とPXRによる誘導は、SULT2A1転写の老化および生体異物媒介刺激を引き起こすように協調的に作用する可能性があります。Sult2A1発現の増加は、老年期のSult2A1基質の最適な代謝を確保するための適応反応のようです。

Dehydroepiandrosterone (DHEA)-sulfotransferase (SULT2A1) is a phase II metabolizing/detoxifying enzyme with substrate preference for physiological hydroxysteroids, diverse drugs and other xenobiotics. The first-pass tissues (liver and intestine) express SULT2A1 at high levels. In senescent male rodents, Sult2A1 gene transcription in the liver is markedly enhanced and calorie restriction retards this increase. Age-associated loss of the liver expression of androgen receptor in part explains the up-regulation of Sult2A1 expression at late life, since androgen receptor is a negative regulator of this gene. In line with its role in xenobiotic metabolism, the Sult2A1 gene is induced by the pregnane X receptor (PXR). PXR is a xenosensing nuclear receptor that is activated by endobiotic (natural steroids) and xenobiotic (therapeutic drugs and environmental chemicals) molecules. An inverted-repeat arrangement (IR0) of the consensus half site binding sequence for nuclear receptors mediates the xenobiotic induction of the Sult2A1 promoter. The IR0 element is a specific binding site for PXR and its heterodimer partner retinoid X receptor (RXR-alpha) and it directs PXR-mediated induction of a heterologous promoter. In contrast to the loss of androgen receptor expression, PXR and RXR-alpha mRNA expression is invariant during aging. Repression by the androgen receptor and induction by PXR may act coordinately to cause the senescence associated and xenobiotic mediated stimulation of Sult2A1 transcription. Increased Sult2A1 expression appears to be an adaptive response to ensure optimal metabolism of Sult2A1 substrates at old age.