シトクロムP450 3A4のメカニズムベースの阻害剤として振る舞う治療薬

シトクロムP450（CYP）3A4は、ヒト肝臓で最も豊富なアイソフォームであるだけでなく、治療薬の約60％を代謝します。この機能により、CYP3A4は可逆的で不可逆的な（メカニズムベース）阻害の両方に非常に影響を与えやすくなります。後者は、一部の薬物がCYPによって反応性代謝物に変換されると発生するNADPH、時間、濃度依存の酵素不活性化によって特徴付けられます。薬物によるCYP3A4のメカニズムに基づく不活性化は、修飾ヘムのタンパク質への共有結合の結果としてのヘム、タンパク質、またはその両方の化学的修飾が原因である可能性があります。CYP3A4の不活性化因子の臨床薬物動態効果は、そのKI、キナクト、およびパーティション比および新規または置換酵素の合成率の関数です。適切な薬物動態の原理が守られている場合、CYP3A4の不活性化を含む薬物薬物相互作用の予測が可能です。ただし、CYP3A4の不活性化による臨床結果は、酵素、薬物、患者に関連する多くの要因に依存するため、予測は困難になる可能性があります。多くの臨床的に重要な薬物が、メカニズムベースのCYP3A4阻害剤であることが確認されています。これらには、抗生物質（エリスロマイシンおよびイソニアジドなど）、抗がん剤（タモキシフェンなど）、抗うつ薬（フルオキセチンおよびミダゾラムなど）、抗HIV剤（リトナビルおよびデラビルディンなど）、抗ヒクロラジンと蒸気硬化症、抗hiv（リトナビルドおよびデラビルディンなど）が含まれます。たとえば、ゲストデンとラロキシフェン）、およびいくつかのハーブ成分（例：ベルガモティンとグラブリジン）。可逆的阻害と比較して、CYP3A4のメカニズムベースの阻害剤は、不活性化CYP3A4を新しく合成されたCYP3A4タンパク質に置き換える必要があるため、好ましくない薬物薬物相互作用をより頻繁に引き起こすことがあります。ほとんどのCYP3A4不活性化因子もPGP基質/阻害剤であり、in vitro-in vivoの外挿を混乱させます。臨床医は、これらのCYP3A4の不活性化因子について十分な知識を持ち、それらの組み合わせの使用を避ける必要があります。

Cytochrome P450 (CYP) 3A4 is not only the most abundant isoform in human liver but also metabolizes approximately 60% of the therapeutic drugs. This feature renders CYP3A4 highly susceptible to both reversible and irreversible (mechanism-based) inhibition. The latter is characterized by NADPH-, time- and concentration-dependent enzyme inactivation, occurring when some drugs are converted by CYPs to reactive metabolites. Mechanism-based inactivation of CYP3A4 by drugs can be due to the chemical modification of the heme, the protein, or both as a result of covalent binding of modified heme to the protein. The clinical pharmacokinetic effect of a CYP3A4 inactivator is a function of its KI, kinact and partition ratio and the synthesis rate of new or replacement enzyme. Predicting drug-drug interactions involving CYP3A4 inactivation is possible when proper pharmacokinetic principles are followed. However, the prediction may become difficult, since the clinical outcomes due to CYP3A4 inactivation depend on many factors associated with the enzyme, drugs and the patients. A number of clinically important drugs have been identified to be mechanism-based CYP3A4 inhibitors. These include antibiotics (e.g. erythromycin and isoniazid), anticancer drugs (e.g. tamoxifen), antidepressants (e.g. fluoxetine and midazolam), anti-HIV agents (e.g. ritonavir and delavirdine), antihypertensives (e.g. dihydralazine and verapamil), steroids and their receptor modulators (e.g. gestodene and raloxifene), and some herbal constituents (e.g. bergamottin and glabridin). Compared to reversible inhibition, mechanism-based inhibitors of CYP3A4 more frequently cause unfavorable drug-drug interactions, as the inactivated CYP3A4 has to be replaced by newly synthesized CYP3A4 protein. Most CYP3A4 inactivators are also PgP substrates/inhibitors, confounding the in vitro-in vivo extrapolation. Clinicians should have good knowledge on these CYP3A4 inactivators and avoid their combination use.