機能性CXCR4を発現する転移性ヒト膵臓腫瘍細胞における生存、増殖、および移動の増加

この研究では、ケモカイン受容体CXCR4の発現のために、膵臓腺癌患者の外科的サンプルから11の膵臓腫瘍細胞株と腫瘍細胞を評価しました。11の細胞株のうち6つは、CXCR4の検出可能なmRNAを発現し、3つの細胞株（ASPC1、CAPAN1、およびHS766T）がかなりの量の転写産物を備えています。発現は、原発腫瘍に由来するものと比較して、転移性病変に由来する系統で高かった。異なる炎症性サイトカインは発現を修正しませんでしたが、IFN-GAMMAはダウンレギュレートされ、低酸素はCXCR4転写産物を上方制御しました。転写産物の発現は、膵臓癌細胞株の表面発現と関連していた。テストされたすべての外科癌サンプルは、参照組織として使用された通常の膵管よりも高いレベルのCXCR4を発現しました。ケモカインCXCL12は、抗CXCR4モノクローナル抗体および拮抗薬AMD3100によって阻害されたCXCR4陽性膵臓癌細胞株の化学視軸を誘導しました。内皮間移動、マトリゲル浸潤、およびマトリックスメタロプロテアーゼの活性化もCXCL12によって強化されました。CXCR4陽性細胞株では、CXCL12刺激細胞増殖。細胞株HS766Tは高レベルのCXCL12を生成し、CXCR4拮抗薬AMD3100の添加は部分的に阻害され、オートクリンループを示しています。さらに、外因性CXCL12の添加は、血清飢vによって誘発されるアポトーシスを阻害しました。これらの結果は、CXCR4受容体が転移性膵臓腫瘍細胞で頻繁に発現することを示しています。CXCR4は、細胞の運動性と浸潤を刺激するだけでなく、生存と増殖を促進します。腫瘍細胞で発現するCXCR4を標的とする戦略は、膵臓癌患者で有益な場合があります。

In this study, we have evaluated 11 pancreatic tumor cell lines and tumor cells from surgical samples of patients with pancreatic adenocarcinoma for expression of the chemokine receptor CXCR4. Six of 11 cell lines expressed detectable mRNA of CXCR4, with three cell lines (AsPC1, Capan1, and Hs766T) having substantial amounts of transcripts. Expression was higher in lines derived from metastatic lesions compared with those derived from primary tumors. Different inflammatory cytokines did not modify expression, whereas IFN-gamma down-regulated and hypoxia up-regulated CXCR4 transcripts. Transcript expression was associated with surface expression in pancreatic carcinoma cell lines. All surgical carcinoma samples tested expressed higher levels of CXCR4 than normal pancreatic ducts, which were used as reference tissue. The chemokine CXCL12 induced chemotaxis in CXCR4-positive pancreatic carcinoma cell lines, which was inhibited by anti-CXCR4 monoclonal antibody and by the antagonist AMD3100. Transendothelial migration, Matrigel invasion, and activation of matrix metalloproteases were also enhanced by CXCL12. In CXCR4-positive cell lines, CXCL12 stimulated cell proliferation. The cell line Hs766T produces high levels of CXCL12, and addition of the CXCR4 antagonist AMD3100 partially inhibited proliferation, indicating an autocrine loop. Moreover, the addition of exogenous CXCL12 inhibited apoptosis induced by serum starvation. These results indicate that the CXCR4 receptor is frequently expressed in metastatic pancreatic tumor cells. CXCR4 not only stimulates cell motility and invasion but also promotes survival and proliferation. Strategies to target CXCR4 expressed on tumor cells may be of benefit in patients with pancreatic cancer.