メトトレキサート - ロキソプロフェン相互作用：ヒト有機アニオントランスポーターの関与HOAT1およびHOAT3

ヒト有機アニオントランスポーターHOAT1（SLC22A6）およびHOAT3（SLC22A8）は、抗フォール酸メトトレキサートの腎尿細管分泌の原因であり、メトトレキサートと非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）との薬物相互作用に関与すると考えられています。私たちの病院では、メトトレキサートの除去の遅れが、ホジキン病の患者で経験されました。ホジキン病は、日本で一般的に使用されるLoxoprofenを服用し、原因を示唆しています。この研究では、アキセノパスlaevis卵母細胞を使用して、HOAT1とHOAT3を介した薬物相互作用を調べました。HOAT1とHOAT3は、それぞれメトトレキサート輸送を、それぞれ724.0マムのK（M）と高い親和性（K（M）17.2ママ）で低親和性（K（M））で媒介しました。Loxoprofenとその積極的な主要代謝産物であるTrans-OH代謝物は、両方のトランスポーターによるメトトレキサート輸送を著しく阻害しました。それらの阻害濃度（IC（50））は、治療レベルの範囲でした。これらの発見は、LoxoprofenがHOAT1とHOAT3を阻害することにより、少なくとも部分的にメトトレキサートの除去を遅らせることを示唆しています。

Human organic anion transporters hOAT1 (SLC22A6) and hOAT3 (SLC22A8) are responsible for renal tubular secretion of an antifolic acid methotrexate, and are considered to be involved in drug interaction of methotrexate with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). In our hospital, a delay of methotrexate elimination was experienced in a patient with Hodgkin's disease, who took loxoprofen, a commonly used NSAID in Japan, which suggested a cause. In this study, we examined the drug interaction via hOAT1 and hOAT3, using Xenopus laevis oocytes. hOAT1 and hOAT3 mediated the methotrexate transport with low affinity (K(m) of 724.0 muM) and high affinity (K(m) of 17.2 muM), respectively. Loxoprofen and its trans-OH metabolite, an active major metabolite, markedly inhibited the methotrexate transport by both transporters. Their inhibition concentrations (IC(50)) were in the range of the therapeutic levels. These findings suggest that loxoprofen retards the elimination of methotrexate, at least in part, by inhibiting hOAT1 and hOAT3.