リソコール酸の解毒、有毒な胆汁酸：薬物肝毒性に関連する

モノヒドロキシ、二次胆汁酸であるリソコール酸は、一次胆汁酸チェノデオキシコール酸（CDCA）と二次胆汁酸ウルソデオキシコール酸（UDCA）の細菌7-デヒドロキシル化によって形成されます。リソコール酸とその前駆体CDCAは、ウサギ、アカゲザル、およびヒヒに供給されると毒性がありますが、CDCAとUDCAが人間の治療目的で使用される場合ではありません。古い研究では、リソコール酸の種特異的毒性は、ヒトおよびチンパンジーのリソコール酸の効率的な硫酸化によって説明できるが、ウサギ、アカゲザル、またはヒヒでは説明できないことが示された。げっ歯類はヒドロキシル化によってリソコール酸を解毒しますが、これは毒性のある種では発生しません。最近の研究は、リソコール酸が核受容体を活性化してスルホトランスフェラーゼをコードする遺伝子の転写を促進することにより、独自の解毒を誘導することを示唆しています。さらに、CACO2細胞を使用した作業は、リソコール酸が腸細胞に硫酸化を受け、腸内腔に排出される可能性があることを示唆しています。脊椎動物のトリヒドロキシ胆汁酸の進化は、リソコール酸の形成を減少させるために発生した可能性があります。リソコール酸は、有毒な内生物性のまれな例です。効率的な解毒の問題を解決するために、さまざまなメカニズムが進化しています。

Lithocholic acid, a monohydroxy, secondary bile acid, is formed by bacterial 7-dehydroxylation of the primary bile acid chenodeoxycholic acid (CDCA) and of the secondary bile acid ursodeoxycholic acid (UDCA). Lithocholic acid and its precursor CDCA are toxic when fed to the rabbit, rhesus monkey, and baboon, but not when CDCA, as well as UDCA, is used for therapeutic purposes in man. Older studies showed that the species specific toxicity of lithocholic acid could be explained by efficient sulfation of lithocholic acid in man and in chimpanzee, but not in the rabbit, rhesus monkey, or baboon. Rodents detoxify lithocholic acid by hydroxylation, but this does not occur in species in which it is toxic. Recent studies suggest that lithocholic acid induces its own detoxification by activating nuclear receptors to promote transcription of genes encoding sulfotransferase. In addition, work with CaCo2 cells suggest that lithocholic acid may undergo sulfation in the enterocyte and be effluxed back into the intestinal lumen. The evolution of trihydroxy bile acids in vertebrates may have occurred to decrease the formation of lithocholic acid. Lithocholic acid is a rare example of a toxic endobiotic; a variety of mechanisms have evolved to solve the problem of efficient detoxification.