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カルボフランは、世界中の農業実践で使用されるカルバメート農薬です。農薬としてのその効果は、アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害する能力によるものです。Carbofuranには長い使用の歴史がありますが、哺乳類の代謝運命と気質に関して利用できる情報はほとんどありません。本研究は、ヒト、ラット、マウスの肝臓ミクロソーム（それぞれHLM、RLM、MLM、それぞれ）からのカルボフランのin vitro代謝の比較を調査し、特にヒト代謝に関連してそのような代謝に関与する特定の酵素を特徴付けるように設計されました。Carbofuranは、シトクロムP450（CYP）によって代謝され、1つの主要な環酸化代謝物、3-ヒドロキシカルボフラン、および2つのマイナー代謝産物の産生が生成されます。3-ヒドロキシカルボフランへの酸化に関与するCYP酵素に対するカルボフランの親和性は、RLM（km = 0.210 mm）またはMLM（km = 0.550 mm）よりもHLM（km = 1.950 mm）よりも有意に少ないです。固有のクリアランス率の計算は、HLMがRLMまたはMLMよりもカルボフランの3-ヒドロキシカルボフランの代謝において14倍効率が低いことを示しています。カルボフラン代謝に関する代謝能力のための15の主要なヒトCYPアイソフォームのスクリーニングは、CYP3A4がヒトのカルボフラン酸化の原因となる主要なアイソフォームであることを示しました。CYP1A2と2C19はあまりアクティブではありませんが、他のヒトCYPアイソフォームはカルボフランに対して最小限または最小限の活動を持っていません。ヒトのアイソフォームとは対照的に、ラットのCYP2Cファミリーのメンバーは、カルボフラン代謝において主要な役割を果たす可能性があります。Native HLMの各CYPの平均レベルによるHLMデータの正規化は、CAP1A2および2C19が補助的な役割を果たしているが、カルボフラン代謝が主にCYP3A4（総正規化率（％TNR）= 77.5）によって媒介されることを示しています（％TNR = 9.0および9.0および2C19それぞれ6.0）。これは、CYP3A4の特異的阻害剤であるケトコナゾールが、HLMの3-ヒドロキシカルボフラン形成の優れた阻害剤であるという事実によって実証されています（IC50：0.31 microM）。CYP3A4の不可逆的でない非競争阻害剤であるChlorpyrifosは、HLM（IC50：39 microM）での3-ヒドロキシカルボフランの形成を阻害します。表現型HLMの使用は、CYP3A4のレベルが高い個人が、カルボフランをその主要な代謝物に代謝する最大の可能性を持っていることを示しました。17の単一ドナーHLMサンプルにおけるカルボフラン代謝の変動は5倍以上であり、CYPアイソフォーム活性とカルボフラン代謝との間の最良の相関がCYP3A4で観察されました（R2 = 0.96）。カルボフランと内因性CYP3A4基質の相互作用、テストステロンとエストラジオールも調査されました。テストステロン代謝は、HLMおよびCYP3A4のCarbofuranによって活性化されましたが、HLMおよびCYP3A4のテストステロンによるカルボフラン代謝については、より少ない活性化が観察されました。カルボフランとエストラジオール代謝の間に相互作用は観察されませんでした。
カルボフランは、世界中の農業実践で使用されるカルバメート農薬です。農薬としてのその効果は、アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害する能力によるものです。Carbofuranには長い使用の歴史がありますが、哺乳類の代謝運命と気質に関して利用できる情報はほとんどありません。本研究は、ヒト、ラット、マウスの肝臓ミクロソーム（それぞれHLM、RLM、MLM、それぞれ）からのカルボフランのin vitro代謝の比較を調査し、特にヒト代謝に関連してそのような代謝に関与する特定の酵素を特徴付けるように設計されました。Carbofuranは、シトクロムP450（CYP）によって代謝され、1つの主要な環酸化代謝物、3-ヒドロキシカルボフラン、および2つのマイナー代謝産物の産生が生成されます。3-ヒドロキシカルボフランへの酸化に関与するCYP酵素に対するカルボフランの親和性は、RLM（km = 0.210 mm）またはMLM（km = 0.550 mm）よりもHLM（km = 1.950 mm）よりも有意に少ないです。固有のクリアランス率の計算は、HLMがRLMまたはMLMよりもカルボフランの3-ヒドロキシカルボフランの代謝において14倍効率が低いことを示しています。カルボフラン代謝に関する代謝能力のための15の主要なヒトCYPアイソフォームのスクリーニングは、CYP3A4がヒトのカルボフラン酸化の原因となる主要なアイソフォームであることを示しました。CYP1A2と2C19はあまりアクティブではありませんが、他のヒトCYPアイソフォームはカルボフランに対して最小限または最小限の活動を持っていません。ヒトのアイソフォームとは対照的に、ラットのCYP2Cファミリーのメンバーは、カルボフラン代謝において主要な役割を果たす可能性があります。Native HLMの各CYPの平均レベルによるHLMデータの正規化は、CAP1A2および2C19が補助的な役割を果たしているが、カルボフラン代謝が主にCYP3A4（総正規化率（％TNR）= 77.5）によって媒介されることを示しています（％TNR = 9.0および9.0および2C19それぞれ6.0）。これは、CYP3A4の特異的阻害剤であるケトコナゾールが、HLMの3-ヒドロキシカルボフラン形成の優れた阻害剤であるという事実によって実証されています（IC50：0.31 microM）。CYP3A4の不可逆的でない非競争阻害剤であるChlorpyrifosは、HLM（IC50：39 microM）での3-ヒドロキシカルボフランの形成を阻害します。表現型HLMの使用は、CYP3A4のレベルが高い個人が、カルボフランをその主要な代謝物に代謝する最大の可能性を持っていることを示しました。17の単一ドナーHLMサンプルにおけるカルボフラン代謝の変動は5倍以上であり、CYPアイソフォーム活性とカルボフラン代謝との間の最良の相関がCYP3A4で観察されました（R2 = 0.96）。カルボフランと内因性CYP3A4基質の相互作用、テストステロンとエストラジオールも調査されました。テストステロン代謝は、HLMおよびCYP3A4のCarbofuranによって活性化されましたが、HLMおよびCYP3A4のテストステロンによるカルボフラン代謝については、より少ない活性化が観察されました。カルボフランとエストラジオール代謝の間に相互作用は観察されませんでした。
Carbofuran is a carbamate pesticide used in agricultural practice throughout the world. Its effect as a pesticide is due to its ability to inhibit acetylcholinesterase activity. Though carbofuran has a long history of use, there is little information available with respect to its metabolic fate and disposition in mammals. The present study was designed to investigate the comparative in vitro metabolism of carbofuran from human, rat, and mouse liver microsomes (HLM, RLM, MLM, respectively), and characterize the specific enzymes involved in such metabolism, with particular reference to human metabolism. Carbofuran is metabolized by cytochrome P450 (CYP) leading to the production of one major ring oxidation metabolite, 3-hydroxycarbofuran, and two minor metabolites. The affinity of carbofuran for CYP enzymes involved in the oxidation to 3-hydroxycarbofuran is significantly less in HLM (Km=1.950 mM) than in RLM (Km=0.210 mM), or MLM (Km=0.550 mM). Intrinsic clearance rate calculations indicate that HLM are 14-fold less efficient in the metabolism of carbofuran to 3-hydroxycarbofuran than RLM or MLM. A screen of 15 major human CYP isoforms for metabolic ability with respect to carbofuran metabolism demonstrated that CYP3A4 is the major isoform responsible for carbofuran oxidation in humans. CYP1A2 and 2C19 are much less active while other human CYP isoforms have minimal or no activity toward carbofuran. In contrast with the human isoforms, members of the CYP2C family in rats are likely to have a primary role in carbofuran metabolism. Normalization of HLM data with the average levels of each CYP in native HLM, indicates that carbofuran metabolism is primarily mediated by CYP3A4 (percent total normalized rate (% TNR)=77.5), although CYP1A2 and 2C19 play ancillary roles (% TNR=9.0 and 6.0, respectively). This is substantiated by the fact that ketoconazole, a specific inhibitor of CYP3A4, is an excellent inhibitor of 3-hydroxycarbofuran formation in HLM (IC50: 0.31 microM). Chlorpyrifos, an irreversible non-competitive inhibitor of CYP3A4, inhibits the formation of 3-hydroxycarbofuran in HLM (IC50: 39 microM). The use of phenotyped HLM demonstrated that individuals with high levels of CYP3A4 have the greatest potential to metabolize carbofuran to its major metabolite. The variation in carbofuran metabolism among 17 single-donor HLM samples is over 5-fold and the best correlation between CYP isoform activity and carbofuran metabolism was observed with CYP3A4 (r2=0.96). The interaction of carbofuran and the endogenous CYP3A4 substrates, testosterone and estradiol, were also investigated. Testosterone metabolism was activated by carbofuran in HLM and CYP3A4, however, less activation was observed for carbofuran metabolism by testosterone in HLM and CYP3A4. No interactions between carbofuran and estradiol metabolism were observed.
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