新規ヒスタミンH1拮抗薬の合成と構造活性の関係：インドリルピペリジニルベンゾ酸誘導体

一連のインドリルピペリジニル誘導体を調製し、ヒスタミンH（1）拮抗薬としての活性について評価しました。構造活性の関係研究は、最初のリードのin vivo活性と薬物動態プロファイルの改善に向けられました（1）。インドリル環の位置6のフッ素の置換により、ヒスタミン誘発性皮膚血管透過性アッセイの阻害において、in vivo活性が高くなりましたが、5HT（2）受容体に対する選択性が低くなりました。このシリーズ内で広範な最適化が実施され、in vivoおよび低脳の浸透または心毒性の可能性における効力と長期の作用時間を示す多くのヒスタミンH（1）拮抗薬が特定されました。この新しいシリーズの中で、インドリルピペリジン15、20、48,51、および52は、ラットで長い半減期を示し、さらなる前臨床評価のために選択されています。

A series of indolylpiperidinyl derivatives were prepared and evaluated for their activity as histamine H(1) antagonists. Structure-activity relationship studies were directed toward improving in vivo activity and pharmacokinetic profile of our first lead (1). Substitution of fluorine in position 6 on the indolyl ring led to higher in vivo activity in the inhibition of histamine-induced cutaneous vascular permeability assay but lower selectivity toward 5HT(2) receptor. Extensive optimization was carried out within this series and a number of histamine H(1) antagonists showing potency and long duration of action in vivo and low brain penetration or cardiotoxic potential were identified. Within this novel series, indolylpiperidines 15, 20, 48,51 and 52 exhibited a long half-life in rat and have been selected for further preclinical evaluation.