CHOPは、ストレスを受けた小胞体にタンパク質合成と酸化を促進することにより、死を誘発します

展開され、誤って誤ったクライアントタンパク質は、小胞体（ER）にストレスをかけ、病態生理学的状態での細胞死に寄与します。転写因子C/EBP相同タンパク質（CHOP）はERストレスによって活性化され、CHOPの削除はその致命的な結果から保護します。CHOPは、ストレス細胞の翻訳開始因子2（eIF2アルファ）のアルファサブユニットのリン酸化ホスホセル51を脱リン酸化することにより、ERクライアントタンパク質生合成を促進するGADD34を直接活性化することがわかります。したがって、GADD34発現の障害は、機能を損なう摂動にさらされたCHOP（ - / - ）細胞のクライアントタンパク質負荷とERストレスを減少させます。CHOP（ - / - ）およびGADD34変異細胞は、野生型細胞よりもストレスのあるERで高分子量タンパク質複合体が少ないものです。さらに、CHOP（ - / - ）マウスのようなGADD34指向のEIF2ALPHA脱リン酸化を欠くマウスは、ERストレス誘導薬物チュニカマイシンの腎毒性に耐性があります。CHOPは、ERO1alphaも活性化します。これは、ERオキシダーゼをコードします。その結果、ストレス型チョップ（ - / - ）細胞のERは比較的低酸化です。低酸化ERを促進する薬理学的および遺伝的操作は、ストレスのあるERにおける異常な高分子量タンパク質複合体を減少させ、ERストレスの致命的な結果から保護します。したがって、CHOPの削除は、ERクライアントタンパク質負荷を減らし、オルガネラ内の酸化還元条件を変化させることにより、細胞をERストレスから保護します。

Unfolded and malfolded client proteins impose a stress on the endoplasmic reticulum (ER), which contributes to cell death in pathophysiological conditions. The transcription factor C/EBP homologous protein (CHOP) is activated by ER stress, and CHOP deletion protects against its lethal consequences. We find that CHOP directly activates GADD34, which promotes ER client protein biosynthesis by dephosphorylating phospho-Ser 51 of the alpha-subunit of translation initiation factor 2 (eIF2alpha) in stressed cells. Thus, impaired GADD34 expression reduces client protein load and ER stress in CHOP(-/-) cells exposed to perturbations that impair ER function. CHOP(-/-) and GADD34 mutant cells accumulate less high molecular weight protein complexes in their stressed ER than wild-type cells. Furthermore, mice lacking GADD34-directed eIF2alpha dephosphorylation, like CHOP(-/-) mice, are resistant to renal toxicity of the ER stress-inducing drug tunicamycin. CHOP also activates ERO1alpha, which encodes an ER oxidase. Consequently, the ER of stressed CHOP(-/-) cells is relatively hypo-oxidizing. Pharmacological and genetic manipulations that promote a hypo-oxidizing ER reduce abnormal high molecular weight protein complexes in the stressed ER and protect from the lethal consequences of ER stress. CHOP deletion thus protects cells from ER stress by decreasing ER client protein load and changing redox conditions within the organelle.