GADD45A、P53およびBRCA1調節ストレスタンパク質、DNA損傷に対する細胞応答における

哺乳類細胞は、細胞周期のチェックポイント、DNA修復、アポトーシスを含む遺伝毒性ストレスに対する複雑であるが複雑な細胞応答を示します。これらの重要な生物学的イベントの不活性化は、治療感受性の変化だけでなく、ゲノムの不安定性と細胞形質転換をもたらす可能性があります。P53およびBRCA1調節ストレス誘導性遺伝子であるGADD45Aは、さまざまなDNA損傷剤に対する細胞反応に参加する重要なプレーヤーの1つとして特徴付けられています。興味深いことに、遺伝毒性ストレスによるGADD45A誘導を調節するシグナル伝達機構には、p53依存性と非依存性経路の両方が含まれます。後者は、BRCA1関連またはMAPキナーゼ媒介シグナルを採用する場合があります。GADD45Aタンパク質は、CDC2タンパク質キナーゼ、増殖細胞核抗原（PCNA）、P21WAF1/CIP1タンパク質、コアヒストンタンパク質、MTK/MEKK4、JNK/SAPK Pathwayのアップストリーム活性化因子であるMTK/MEKK4など、複数の重要な細胞タンパク質と相互作用することが報告されています。、GADD45Aが細胞周期チェックポイント、DNA修復プロセス、シグナル伝達の制御に重要な役割を果たす可能性があることを示しています。ゲノムの完全性の維持におけるGADD45Aの重要性は、マウスの内因性GADD45Aの破壊により、ゲノム不安定性と発がんが増加するという実証によって明らかにされています。したがって、GADD45Aは、ゲノム安定性の維持に必要な細胞防御ネットワークの重要なコンポーネントであると思われます。

Mammalian cells exhibit complex, but intricate cellular responses to genotoxic stress, including cell cycle checkpoints, DNA repair and apoptosis. Inactivation of these important biological events may result in genomic instability and cell transformation, as well as alterations of therapeutic sensitivity. Gadd45a, a p53- and BRCA1-regulated stress-inducible gene, has been characterized as one of the important players that participate in cellular response to a variety of DNA damage agents. Interestingly, the signaling machinery that regulates Gadd45a induction by genotoxic stress involves both p53-dependent and -independent pathways; the later may employ BRCA1-related or MAP kinase-mediated signals. Gadd45a protein has been reported to interact with multiple important cellular proteins, including Cdc2 protein kinase, proliferating cell nuclear antigen (PCNA), p21Waf1/Cip1 protein, core histone protein and MTK/MEKK4, an up-stream activator of the JNK/SAPK pathway, indicating that Gadd45a may play important roles in the control of cell cycle checkpoint, DNA repair process, and signaling transduction. The importance of Gadd45a in maintaining genomic integrity is well manifested by the demonstration that disruption of endogenous Gadd45a in mice results in genomic instability and increased carcinogenesis. Therefore, Gadd45a appears to be an important component in the cellular defense network that is required for maintenance of genomic stability.