D-2-ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ遺伝子の変異は、D-2-ヒドロキシグルタル酸尿を引き起こします

D-2-ヒドロキシグルタル酸尿は、軽度と重度の表現型の両方を伴う神経形質血管障害であり、病因は不明です。最近、d-2-ヒドロキシグルタレートを2-ケトグルタル酸に変換する新しい酵素であるD-2-ヒドロキシグルタレートデヒドロゲナーゼが同定され、その遺伝子が同定されました。D-2-ヒドロキシグルタル酸尿の影響を受けた2人の無関係な患者の遺伝子では、疾患を引き起こす突然変異を特定しました。1人の患者は、ミスセンス変異（c.1331t-> c; p.val4444ala）に対してホモ接合体でした。他の患者は、ミスセンス変異（c.440t-> g; p.ile147ser）とスプライスサイト変異（IVS1-23a-> g）のために複合ヘテロ接合体であり、ヌル対立遺伝子を引き起こしました。ミスセンス変異を含むタンパク質のHEK-293細胞における過剰発現研究は、D-2-ヒドロキシグルタレートデヒドロゲナーゼ活性の顕著な減少を示し、D-2-ヒドロキシグルタレートデヒドロゲナーゼ遺伝子の変異がD-2-ヒドロキシ酸酸尿酸を引き起こすことを証明しました。

d-2-hydroxyglutaric aciduria is a neurometabolic disorder with both a mild and a severe phenotype and with unknown etiology. Recently, a novel enzyme, d-2-hydroxyglutarate dehydrogenase, which converts d-2-hydroxyglutarate into 2-ketoglutarate, and its gene were identified. In the genes of two unrelated patients affected with d-2-hydroxyglutaric aciduria, we identified disease-causing mutations. One patient was homozygous for a missense mutation (c.1331T-->C; p.Val444Ala). The other patient was compound heterozygous for a missense mutation (c.440T-->G; p.Ile147Ser) and a splice-site mutation (IVS1-23A-->G) that resulted in a null allele. Overexpression studies in HEK-293 cells of proteins containing the missense mutations showed a marked reduction of d-2-hydroxyglutarate dehydrogenase activity, proving that mutations in the d-2-hydroxyglutarate dehydrogenase gene cause d-2-hydroxyglutaric aciduria.