MITFは、INK4Aの転写活性化により、メラニン細胞における細胞周期停止との分化を関連付けます

ほとんどの細胞で適切な分化には細胞周期の出口が必要であり、正常な発達、組織の恒常性、および腫瘍抑制に重要です。ただし、細胞周期の出口を分化とリンクするメカニズムは、よく理解されていないままです。ここでは、マスターメラニン細胞分化因子である微生細胞症転写因子（MITF）が、黒色腫で頻繁に変異する腫瘍抑制因子である細胞周期阻害剤INK4Aを活性化することにより、細胞周期の出口を調節することを示しています。MITFはINK4Aプロモーターに結合し、p16（INK4A）mRNAおよびタンパク質発現を活性化し、網膜芽細胞腫タンパク質の低リン酸化を誘導し、それにより細胞周期停止を引き起こします。INK4Aのこの活性化は、効率的なメラノサイト分化に必要でした。興味深いことに、MITFは成熟したメラニン細胞におけるINK4A発現を維持するためにも必要であり、INK4Aを不活性化することにより成長阻害を逃れるための選択的圧力を生み出しました。これらの発見は、INK4Aが分化因子によって調節され、メラノサイト分化と細胞周期の出口の間の機械的リンクを確立し、メラノーマでINK4A変異が発生する組織特異的傾向を潜在的に説明できることを示しています。

Cell cycle exit is required for proper differentiation in most cells and is critical for normal development, tissue homeostasis, and tumor suppression. However, the mechanisms that link cell cycle exit with differentiation remain poorly understood. Here, we show that the master melanocyte differentiation factor, microphthalmia transcription factor (MITF), regulates cell cycle exit by activating the cell cycle inhibitor INK4A, a tumor suppressor that frequently is mutated in melanomas. MITF binds the INK4A promoter, activates p16(Ink4a) mRNA and protein expression, and induces retinoblastoma protein hypophosphorylation, thereby triggering cell cycle arrest. This activation of INK4A was required for efficient melanocyte differentiation. Interestingly, MITF was also required for maintaining INK4A expression in mature melanocytes, creating a selective pressure to escape growth inhibition by inactivating INK4A. These findings demonstrate that INK4A can be regulated by a differentiation factor, establish a mechanistic link between melanocyte differentiation and cell cycle exit, and potentially explain the tissue-specific tendency for INK4A mutations to occur in melanoma.