アクセシビリティを超えたレベルでのT細胞受容体ベータ対立遺伝子除外の調節

V（ベータ）-DJ（ベータ）の組換えの対立遺伝子除外は、二重陰性胸腺細胞におけるT細胞受容体ベータをコードする遺伝子の対立遺伝子の非同期的再配列と、二重陽性胸腺細胞で維持されるフィードバック阻害に依存します。フィードバックは、V（ベータ）アクセシビリティのダウンレギュレーションを通じて実施されると考えられています。この負の調節をオーバーライドするために、T細胞受容体αをコードする遺伝子のエンハンサーをV（BETA）12のV（BETA）下流のV（BETA）遺伝子クラスターに導入しました。二重陰性胸腺細胞では、導入されたエンハンサーはアクセシビリティに測定可能な効果がありませんでしたが、V（ベータ）12再配置が刺激され、V（ベータ）12対立遺伝子除外は部分的に破壊されました。対照的に、二重陽性胸腺細胞はV（ベータ）転写とアクセシビリティの増加を示しましたが、V（ベータ）-DJ（ベータ）の再結合のフィードバック阻害はそのままのままでした。我々の結果は、アクセシビリティバリアを超えて動作するV（ベータ）-DJ（ベータ）組換えの追加の規制制約を示しています。

Allelic exclusion of V(beta)-to-DJ(beta) recombination depends on asynchronous rearrangement of alleles of the gene encoding T cell receptor beta in double-negative thymocytes and feedback inhibition that is maintained in double-positive thymocytes. Feedback is thought to be enforced through downregulation of V(beta) accessibility. In an attempt to override this negative regulation, we introduced the enhancer of the gene encoding T cell receptor alpha into the V(beta) gene cluster downstream of V(beta)12. In double-negative thymocytes, the introduced enhancer had no measurable effect on accessibility, but V(beta)12 rearrangement was stimulated and V(beta)12 allelic exclusion was partially subverted. In contrast, double-positive thymocytes showed increased V(beta) transcription and accessibility, but feedback inhibition of V(beta)-to-DJ(beta) recombination remained intact. Our results indicate additional regulatory constraints on V(beta)-to-DJ(beta) recombination that operate beyond the accessibility barrier.