ダール塩敏感な高血圧ラットにおけるeNOSおよび酸化ストレス-1Lox-1経路に関連するローキナーゼ阻害の心臓保護メカニズム

目的：Rho-Kinaseは、さまざまな細胞機能において重要な役割を果たします。in vivoでのRho-Kinaseを介した心血管リモデリングの分子メカニズムを解明するために、Rhoを通るシグナル伝達経路が関与しているかどうか、および特定のRhoキナーゼ阻害剤であるY-27632が内皮窒素オキシドシンターゼ（ENOS）を刺激し、抑制し、抑制を刺激するかどうかを評価しました。酸化ストレスとレクチン様酸化低密度リポタンパク質受容体-1（LOX-1）経路は、ダール塩敏感な高血圧（DS）ラットの左心室における経路です。 方法：Y-27632（1日あたり3 mg/kg）または車両は、6週間から左心室肥大の段階（11週間）まで5週間投与されました。年齢が一致したダール塩耐性（DR）ラットが対照群として機能しました。 結果：肥大段階での左心室体重の増加は、Y-27632によって有意に改善されました。肥大段階での上方制御RhoAタンパク質、Rho-Kinase遺伝子発現およびミオシン光鎖リン酸化は、Y-27632によって抑制されました。DSラットにおけるNAD（P）HオキシダーゼP22PHOX、P47PHOX、GP91PHOXおよびLOX-1の発現の増加は、Y-27632によって阻害されました。DSラットの上方制御されたプロテインキナーゼセプシロンおよびP65核因子 - カッパリン酸化は、Y-27632で減少しました。対照的に、肥大段階でのダウンレギュレートされたENOS発現は、Y-27632によって上方制御されました。Y-27632は、内側の厚さや血管周囲線維症などの血管病変の形成を効果的に阻害し、形質転換成長因子ベータ1、I型およびIIIコラーゲン、およびフィブロネクチン遺伝子発現を抑制しました。 結論：Rho-Kinase経路を阻害すると、DSラットのENOSおよび酸化ストレス-Lox-1経路に関連する心血管リモデリングに心臓保護効果に重要な役割を果たす可能性があり、心臓肥大による高血圧の潜在的な治療戦略である可能性があります。。

OBJECTIVES: Rho-kinase plays a crucial role in various cellular functions. To elucidate molecular mechanisms of Rho-kinase-mediated cardiovascular remodeling in vivo, we evaluated whether a signaling pathway through Rho is involved, and whether Y-27632, a specific Rho-kinase inhibitor, stimulates endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and suppresses the oxidative stress and lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) pathway in the left ventricle of Dahl salt-sensitive hypertensive (DS) rats. METHODS: Y-27632 (3 mg/kg per day) or vehicle were given for 5 weeks, from age 6 weeks to a stage of left ventricular hypertrophy (11 weeks). Age-matched Dahl salt-resistant (DR) rats fed the same diet served as a control group. RESULTS: Increased left ventricular weight in the hypertrophy stage was significantly ameliorated by Y-27632. Upregulated RhoA protein, Rho-kinase gene expression and myosin light-chain phosphorylation in the hypertrophy stage were suppressed by Y-27632. Increased expression of NAD(P)H oxidase p22phox, p47phox, gp91phox and LOX-1 in DS rats were inhibited by Y-27632. Upregulated protein kinase Cepsilon and p65 nuclear factor-kappaB phosphorylation in DS rats was reduced by Y-27632. In contrast, downregulated eNOS expression in hypertrophy stage was upregulated by Y-27632. Y-27632 effectively inhibited vascular lesion formation, such as medial thickness and perivascular fibrosis, and suppressed transforming growth factor-beta1, type I and III collagen, and fibronectin gene expression. CONCLUSIONS: Inhibiting the Rho-kinase pathway may play a key role in the cardioprotective effect on cardiovascular remodeling associated with eNOS and the oxidative stress-LOX-1 pathway in DS rats, and may be at least a potential therapeutic strategy for hypertension with cardiac hypertrophy.