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ヒトATP結合カセット（ABC）タンパク質MRP1は、多くの抗がん薬に対する耐性を引き起こし、ロイコトリエンC（4）（LTC（4））およびグルタチオン（GSH）を含む、共役代謝産物および内因性有機アニオンの主要な活性輸送体でもあります。スルホニル尿素受容体Sur1およびSur2は、MRP1と同じドメイン構造を持つABCタンパク質ですが、K（+）チャネルKir6.2の調節因子として機能します。機能的な違いにもかかわらず、Sur1/2とMRP1の両方の活性は、糖尿病の治療に使用されるスルホニル尿素であるGlibenclamideによってブロックされる可能性があります。SURタンパク質の膜貫通ヘリックス15および16を接続する細胞質ループの残基は、グリベンクラミドおよび他のスルホニル尿素に対する感受性の分子決定因子として関与しています。現在、MRP1の同等の領域におけるTyr（1189）とTyr（1190）をその輸送活動とスルホニル尿素感受性における変異（1189）およびTyr（1190）の効果を調査しました。Tyr（1189）およびTyr（1190）のALAおよびSER置換により、MRP1が異なる有機陰イオンを輸送する能力のA> OR = 50％の減少、およびLTC（4）の光標識の減少が発生しました。運動分析により、GSH輸送の減少は、主にK（M）の10倍の増加に起因していることが示されました。対照的に、これらのTyr残基の変異は、MRP1の触媒活性に大きな影響を与えませんでした。さらに、変異タンパク質は、グリベンクラミドとトルブタミドに対する感受性に実質的な違いを示さなかった。MRP1 Tyr（1189）およびTyr（1190）は、Sur1の対応する残基とは異なり、スルホニル尿症に対する微分感度に関与していないが、それにもかかわらず、特にGSHに関してMRP1の輸送活動に関与している可能性があると結論付けています。
ヒトATP結合カセット（ABC）タンパク質MRP1は、多くの抗がん薬に対する耐性を引き起こし、ロイコトリエンC（4）（LTC（4））およびグルタチオン（GSH）を含む、共役代謝産物および内因性有機アニオンの主要な活性輸送体でもあります。スルホニル尿素受容体Sur1およびSur2は、MRP1と同じドメイン構造を持つABCタンパク質ですが、K（+）チャネルKir6.2の調節因子として機能します。機能的な違いにもかかわらず、Sur1/2とMRP1の両方の活性は、糖尿病の治療に使用されるスルホニル尿素であるGlibenclamideによってブロックされる可能性があります。SURタンパク質の膜貫通ヘリックス15および16を接続する細胞質ループの残基は、グリベンクラミドおよび他のスルホニル尿素に対する感受性の分子決定因子として関与しています。現在、MRP1の同等の領域におけるTyr（1189）とTyr（1190）をその輸送活動とスルホニル尿素感受性における変異（1189）およびTyr（1190）の効果を調査しました。Tyr（1189）およびTyr（1190）のALAおよびSER置換により、MRP1が異なる有機陰イオンを輸送する能力のA> OR = 50％の減少、およびLTC（4）の光標識の減少が発生しました。運動分析により、GSH輸送の減少は、主にK（M）の10倍の増加に起因していることが示されました。対照的に、これらのTyr残基の変異は、MRP1の触媒活性に大きな影響を与えませんでした。さらに、変異タンパク質は、グリベンクラミドとトルブタミドに対する感受性に実質的な違いを示さなかった。MRP1 Tyr（1189）およびTyr（1190）は、Sur1の対応する残基とは異なり、スルホニル尿症に対する微分感度に関与していないが、それにもかかわらず、特にGSHに関してMRP1の輸送活動に関与している可能性があると結論付けています。
The human ATP-binding cassette (ABC) protein MRP1 causes resistance to many anticancer drugs and is also a primary active transporter of conjugated metabolites and endogenous organic anions, including leukotriene C(4) (LTC(4)) and glutathione (GSH). The sulfonylurea receptors SUR1 and SUR2 are related ABC proteins with the same domain structure as MRP1, but serve as regulators of the K(+) channel Kir6.2. Despite their functional differences, the activity of both SUR1/2 and MRP1 can be blocked by glibenclamide, a sulfonylurea used to treat diabetes. Residues in the cytoplasmic loop connecting transmembrane helices 15 and 16 of the SUR proteins have been implicated as molecular determinants of their sensitivity to glibenclamide and other sulfonylureas. We have now investigated the effect of mutating Tyr(1189) and Tyr(1190) in the comparable region of MRP1 on its transport activity and sulfonylurea sensitivity. Ala and Ser substitutions of Tyr(1189) and Tyr(1190) caused a > or =50% decrease in the ability of MRP1 to transport different organic anions, and a decrease in LTC(4) photolabeling. Kinetic analyses showed the decrease in GSH transport was attributable primarily to a 10-fold increase in K(m). In contrast, mutations of these Tyr residues had no major effect on the catalytic activity of MRP1. Furthermore, the mutant proteins showed no substantial differences in their sensitivity to glibenclamide and tolbutamide. We conclude that MRP1 Tyr(1189) and Tyr(1190), unlike the corresponding residues in SUR1, are not involved in its differential sensitivity to sulfonylureas, but nevertheless, may be involved in the transport activity of MRP1, especially with respect to GSH.
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