G-CSFシグナル伝達におけるSTAT3とERKの役割

G-CSFは、好中球顆粒球系統にコミットしている細胞の増殖と分化を特異的に刺激します。STAT3はG-CSF誘導細胞の増殖と分化信号の形質導入に不可欠であると考えられていましたが、造血細胞のSTAT3が不足しているマウスは、消化管への細胞の浸潤を示しています。好中球系統の前駆細胞の数は変化しておらず、STAT3欠損マウスでは、前駆細胞および長期の好中球生存のG-CSF誘発性増殖が観察されました。STAT3欠損マウスの造血細胞では、Granulopoiesisの負の調節因子であるSOCS3の微量レベルが観察され、G-CSF刺激によってSOCS3の発現は誘導されませんでした。STAT3-NULL骨髄細胞は、基底条件下で細胞外調節キナーゼ1（ERK1）/ERK2の有意な活性化を示し、ERKの活性化はG-CSF刺激によって強化および維持されました。さらに、G-CSFに応答したSTAT3欠損骨髄細胞の増殖の増加は、MEK1阻害剤の添加により劇的に減少しました。これらの結果は、STAT3がSOCS3発現を誘導することによりG-CSFシグナル伝達の負の調節因子として機能し、ERK活性化がG-CSFに応答して造血細胞の増殖を誘導する主要な要因であることを示しています。

G-CSF specifically stimulates the proliferation and differentiation of cells that are committed to the neutrophil-granulocyte lineage. Although Stat3 was thought to be essential for the transduction of G-CSF-induced cell proliferation and differentiation signals, mice deficient for Stat3 in hematopoietic cells show neutrocytosis and infiltration of cells into the digestive tract. The number of progenitor cells in the neutrophil lineage is not changed, and G-CSF-induced proliferation of progenitor cells and prolonged neutrophil survival were observed in Stat3-deficient mice. In hematopoietic cells from Stat3-deficient mice, trace levels of SOCS3, a negative regulator of granulopoiesis, were observed, and SOCS3 expression was not induced by G-CSF stimulation. Stat3-null bone marrow cells displayed a significant activation of extra-cellular regulated kinase 1 (ERK1)/ERK2 under basal conditions, and the activation of ERK was enhanced and sustained by G-CSF stimulation. Furthermore, the augmented proliferation of Stat3-deficient bone marrow cells in response to G-CSF was dramatically decreased by addition of a MEK1 inhibitor. These results indicate that Stat3 functions as a negative regulator of G-CSF signaling by inducing SOCS3 expression and that ERK activation is the major factor responsible for inducing the proliferation of hematopoietic cells in response to G-CSF.