核呼吸因子（NRF-1およびNRF-2）およびPGC-1ファミリーコアクチベーターによるミトコンドリア転写特異性因子（TFB1MおよびTFB2M）の制御

脊椎動物では、ミトコンドリアDNA（mtDNA）転写は、Dループ調節領域内で、密接な間隔のプロモーター、HSPおよびLSPから双方向に開始されます。初期の研究では、mtDNA転写にはミトコンドリアRNAポリメラーゼとMtDNA維持に必要なDNA結合刺激因子であるTFAMが必要であることが実証されました。最近、TFAMおよびミトコンドリアRNAポリメラーゼの存在下でmtDNA転写を著しく強化するミトコンドリア転写特異性因子（TFB1MおよびTFB2M）が哺乳類細胞で同定されています。ここでは、ヒトTFB1MおよびTFB2Mプロモーターの発現が、ミトコンドリアの生合成に関与する重要な転写因子である核呼吸因子（NRF-1およびNRF-2）によって支配されることを確立します。さらに、両方のTFBプロモーター内のNRF認識部位が、PGC-1ファミリーのコアクチベーター、PGC-1ALPHAおよびPRCによる最大トランス活性化に必要であることを示しています。これらのコアクチベーターの生理学的誘導は、ミトコンドリア生合成のプログラムにおけるNRFおよび他の転写因子の統合と関連しています。最後に、ミトコンドリアの生合成が誘導される細胞系では、TFB遺伝子がTFAMおよびPGC-1ALPHAまたはPRCのいずれかとともにアップレギュレートされることを実証します。さらに、PGC-1アルファの異所性発現は、核およびミトコンドリアの呼吸サブユニットとともに、3つの核エンコードされた3つのミトコンドリア転写因子すべての座標発現を誘導するのに十分です。これらの結果は、NRFSおよびPGC-1ファミリーのコアクチベーターによる核エンコードミトコンドリア転写因子の座標調節がミトコンドリアの生合成の制御に不可欠であるという結論を支持しています。

In vertebrates, mitochondrial DNA (mtDNA) transcription is initiated bidirectionally from closely spaced promoters, HSP and LSP, within the D-loop regulatory region. Early studies demonstrated that mtDNA transcription requires mitochondrial RNA polymerase and Tfam, a DNA binding stimulatory factor that is required for mtDNA maintenance. Recently, mitochondrial transcription specificity factors (TFB1M and TFB2M), which markedly enhance mtDNA transcription in the presence of Tfam and mitochondrial RNA polymerase, have been identified in mammalian cells. Here, we establish that the expression of human TFB1M and TFB2M promoters is governed by nuclear respiratory factors (NRF-1 and NRF-2), key transcription factors implicated in mitochondrial biogenesis. In addition, we show that NRF recognition sites within both TFB promoters are required for maximal trans activation by the PGC-1 family coactivators, PGC-1alpha and PRC. The physiological induction of these coactivators has been associated with the integration of NRFs and other transcription factors in a program of mitochondrial biogenesis. Finally, we demonstrate that the TFB genes are up-regulated along with Tfam and either PGC-1alpha or PRC in cellular systems where mitochondrial biogenesis is induced. Moreover, ectopic expression of PGC-1alpha is sufficient to induce the coordinate expression of all three nucleus-encoded mitochondrial transcription factors along with nuclear and mitochondrial respiratory subunits. These results support the conclusion that the coordinate regulation of nucleus-encoded mitochondrial transcription factors by NRFs and PGC-1 family coactivators is essential to the control of mitochondrial biogenesis.