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ベンザゼピン1および2（それぞれSCH 23390およびSCH 39166）は、それぞれ2つの古典的なベンザエピンD1/D5拮抗薬で、KI値はそれぞれ1.4と1.2 nmです。化合物2は、統合失調症、コカインの添加、肥満など、さまざまな疾患のヒト臨床試験で行われています。フェノール部分の急速な最初のパス代謝により、1と2の両方が低い血漿レベルと経口生物学的利用能の低さを示しました。N-H水素結合ドナーを含むいくつかの複素環系が合成され、フェノール等鉄鉱として評価されました。水素結合の好みの方向は、異なるNHベクターを含む類似体の比較によって確立されました。2のフェノールグループをインドールリングに置き換えると、最初の強力なD1/D5拮抗薬11bが生成されました。さらなる最適化により、非常に強力なベンジミダゾロン19、20およびベンゾチアゾロン類似体28、29の合成が発生しました。これらの化合物は、D2-D4受容体、アルファ2A受容体、および5-HTトランスポーターよりも優れた選択性を持っています。2と比較して、これらの不均一フェノール等等本板は、ラット血漿レベルで示されているように、はるかに優れた薬物動態プロファイルを示しました。対照的に、おそらくペンダントフェニル基の立体構造変化のために、おそらく1の同様のフェノール補充は結合親和性を劇的に減少させました。ただし、このシリーズでは、1つのインダゾール化合物33が強力なD1/D5リガンドとして特定されました。
ベンザゼピン1および2（それぞれSCH 23390およびSCH 39166）は、それぞれ2つの古典的なベンザエピンD1/D5拮抗薬で、KI値はそれぞれ1.4と1.2 nmです。化合物2は、統合失調症、コカインの添加、肥満など、さまざまな疾患のヒト臨床試験で行われています。フェノール部分の急速な最初のパス代謝により、1と2の両方が低い血漿レベルと経口生物学的利用能の低さを示しました。N-H水素結合ドナーを含むいくつかの複素環系が合成され、フェノール等鉄鉱として評価されました。水素結合の好みの方向は、異なるNHベクターを含む類似体の比較によって確立されました。2のフェノールグループをインドールリングに置き換えると、最初の強力なD1/D5拮抗薬11bが生成されました。さらなる最適化により、非常に強力なベンジミダゾロン19、20およびベンゾチアゾロン類似体28、29の合成が発生しました。これらの化合物は、D2-D4受容体、アルファ2A受容体、および5-HTトランスポーターよりも優れた選択性を持っています。2と比較して、これらの不均一フェノール等等本板は、ラット血漿レベルで示されているように、はるかに優れた薬物動態プロファイルを示しました。対照的に、おそらくペンダントフェニル基の立体構造変化のために、おそらく1の同様のフェノール補充は結合親和性を劇的に減少させました。ただし、このシリーズでは、1つのインダゾール化合物33が強力なD1/D5リガンドとして特定されました。
Benzazepines 1 and 2 (SCH 23390 and SCH 39166, respectively) are two classical benzazepine D1/D5 antagonists, with Ki values 1.4 and 1.2 nM, respectively. Compound 2 has been in human clinical trials for a variety of diseases, including schizophrenia, cocaine addition, and obesity. Both 1 and 2 displayed low plasma levels and poor oral bioavailability, due to rapid first-pass metabolism of the phenol moieties. Several heterocyclic systems containing an N-H hydrogen bond donor were synthesized and evaluated as phenol isosteres. The preference orientation of the hydrogen bond was established by comparison of analogues containing different NH vectors. Replacement of the phenol group of 2 with an indole ring generated the first potent D1/D5 antagonist 11b. Further optimization led to the synthesis of very potent benzimidazolones 19, 20 and benzothiazolone analogues 28, 29. These compounds have excellent selectivity over D2-D4 receptors, alpha2a receptor, and the 5-HT transporter. Compared to 2, these heterocyclic phenol isosteres showed much better pharmacokinetic profiles as demonstrated by rat plasma levels. In sharp contrast, similar phenolic replacements in 1 decreased the binding affinity dramatically, presumably due to a conformational change of the pendant phenyl group. However, one indazole compound 33 was identified as a potent D1/D5 ligand in this series.
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